病生理

圖 91.2 — MM 基因組分類

• (A) 熱力圖：724 位新診斷 MM 患者 → 7 基因組亞類

  • 由反覆轉位、CNA (copy number alteration)、SNV (single nucleotide variant) 界定

• (B) 圓形圖：2 位患者（群集 6）

  • t(11;14) 與 del(13q)
  • SNV 負荷與 CNA/SV 側面相異

POEMS 症候群

POEMS：多發神經病變 (polyneuropathy)、器官肥大、內分泌病變、M 蛋白 (M protein)、皮膚變化

• 骨硬化型（非溶解性）骨病變
• 可與Castleman 病 (Castleman disease)並存
• ↑ VEGF水平（有助診斷與反應評估）
• 與內分泌科合作管理
• 預後優於傳統 MM

TEMPI 症候群

TEMPI：毛細血管擴張 (telangiectasia)、紅細胞增多症 (erythrocytosis)、M 蛋白 (M protein)、腎周圍液體、肺內分流

• 治療：硼替佐米 (bortezomib)、達拉圖單抗 (daratumumab)
• 自體移植罕見必需

AESOP 症候群

AESOP：淋巴結病 (lymphadenopathy) 與廣泛皮膚斑塊覆蓋漿細胞瘤

• 腫瘤伴隨症候群
• 可與POEMS、Castleman 病 (Castleman disease)、PC 疾患、淋巴漿細胞性淋巴瘤 (lymphoplasmacytic lymphoma)並存

Schnitzler 症候群 (Schnitzler syndrome)

自體發炎性疾患與 M 蛋白 (M protein) 相關

• 脾腫大、淋巴結病 (lymphadenopathy)、慢性蕁麻疹 (urticaria)
• 治療：IL-1 受體拮抗劑阿那白滑素 (anakinra)（非抗腫瘤治療）

冷球蛋白血症 I 型

冷球蛋白血症 (cryoglobulinemia) I 型：單克隆 IgG、IgM、IgA 或游離輕鏈 (light chain)

• 與高黏滯症 (hyperviscosity syndrome)與血管炎相關

重鏈病

重鏈病 (heavy chain disease)：罕見B 淋巴增生性疾患 (B cell lymphoproliferative disorder)

• 與惰性淋巴瘤相關
• 產生重鏈 (heavy chain)（α、γ、μ）沉積於組織（無完整輕鏈 (light chain)）
• 治療：觀察、支持治療、抗淋巴瘤或抗骨髓瘤治療

一級澱粉樣變

原發性澱粉樣變 (amyloidosis)：詳見第 93 章

與 PC 疾患相關的慢性嗜中性粒細胞白血病

與PC 疾患 (plasma cell dyscrasia)相關的慢性嗜中性粒細胞白血病：詳見第 72 章

單克隆腎病相關腎病變

MGRS (monoclonal gammopathy of renal significance)：低水平克隆性漿細胞 (plasma cell) 增多與副蛋白血症 → 腎損傷

• 可不符合 MM 標準但可考慮治療

IGH 轉位（40% 患者）

IGH 位點（第 14 染色體）轉位 + 7 個經典伴侶癌基因之 1：

• CCND1 (t11;14) (cyclin D1)、CCND2 (t12;14) (cyclin D2)、CCND3 (t6;14) (cyclin D3)
• MMSET (t4;14)
• MAF (t14;16) (musculoaponeurotic fibrosarcoma)、MAFA (t8;14)、MAFB (t14;20)

機制：超級增強子劫持

• 關鍵癌基因置於 IGH 增強子轉錄控制下

斷點位置

• 通常在類別轉換重組 (class switch recombination) 區域
• 與AID (activation-induced cytidine deaminase) 導致之 DNA 雙股斷裂相符（發生於生髮中心 (germinal center)）

超二倍體基因組 (hyperdiploidy, HRD)（60% 患者）

• 定義：奇數染色體 ≥3 條三染色體 (trisomy)

• 常先獲得的染色體：9、15、19、21

  • 後可獲得 3、5、7 染色體增益

• 1q 增益可在早期時間窗獲得

  • 非 HRD 定義一部分，但可在起始中發揮角色

• 全染色體增益的病因：未知

混合與其他罕見驅動因子

• ~5% 患者：HRD 與經典 IGH 轉位並存
• <10% 患者：既無 HRD 亦無經典 IGH 轉位
• 部分患者：罕見重排（IGH + PAX5、CD40）

基因表達譜與預後

• GEP (gene expression profiling) 確認原發性 IGH 轉位與 HRD 為驅動因子
• IGH 轉位涉及MMSET、MAF、MAFB → 預後不良
  • "高風險"基因型穿透力變異（個別患者水準）
  • 許多患者以現代治療實現長期控制
• 預後影響由次級驅動因子調節（高階互動知之不詳）

通則

• 無單一基因異常區分 MM 與前驅病變或進展疾病
• 基因組複雜性漸進 ↑ = 體細胞改變累積
• 演化過程循優先軌跡
  • 早期驅動決定額外打擊何者提供最大優勢

時間模式

• 癌基因啟動較早發生（CN (copy number) 增益、超級增強子劫持、增益功能 SNV (single nucleotide variant)）
• 腫瘤抑制基因失活較晚發生（CN (copy number) 喪失、截短 SNV (single nucleotide variant)）

關鍵增益功能驅動因子

MYC 啟動（多種機制）

• 與 Ig 位點轉位（IGH、IGL、IGK）— 在 HRD 亞群中豐富
• 獲得 1 個以上第 1q 染色體拷貝
• MYC = MM 中轉錄主要調節因子（與IRF4協同）
• 體外敲除兩者 → 細胞死亡

1q 增益

• 通常涉及整條染色體臂
• 1q21.3 最少擴增區 → 假設驅動因子CKS1B

NFκB (nuclear factor kappa B) 途徑啟動

• 不同基因組改變的匯聚
• 涵蓋 NFκB 抑制劑 (16p.12) 反覆缺失

MAPK (mitogen-activated protein kinase) 途徑基因（NRAS、KRAS、BRAF）

• 主要受 SNV (single nucleotide variant) 影響
• 獲得較晚，多為亞克隆
• 靶向治療（MEK/BRAF 抑制劑）的理據弱於早期 MAPK 失活的疾病（例毛細胞白血病 (hairy cell leukemia)、BRAF 突變黑色素瘤 (melanoma)）

關鍵喪失功能驅動因子

腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)（細胞週期調控）

• TP53 (17p13) (tumor protein p53)、RB1 (13q14) (retinoblastoma protein)、CDKN2C (1p.32) (cyclin-dependent kinase inhibitor 2C)

MM 特異性腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)

• FAM46C (1p12) — mRNA 多聚腺苷化調節因子
• DIS3 (13q21) — 人類核糖核酸體複合體催化亞單位

次級驅動因子的預後影響

兩項改變為獨立預後因子

• TP53 雙等位基因失活

  • Del 17p 長期被視為預後不良標誌
  • 表型取決於殘存等位基因 TP53 的失活突變

• 1q21 擴增

  • 劑量-反應關係：拷貝數 ↔ 預後
  • ≥4 拷貝 → 尤其不良預後

突變過程

APOBEC 驅動超突變

• 超突變子表型 <5% 患者
• 由APOBEC (apolipoprotein B mRNA editing catalytic) 細胞苷脫氨酶家族驅動
• 高負荷 → 預後不良（獨立於其他基因組特徵）
• 常與涉及MAF或MAFB的 IGH 轉位共存

色體崩裂 (chromothripsis)（複雜 SV (structural variant)）

• 達 24% 患者的關鍵驅動事件
• 強烈與預後不良相關
• ≥1 染色體破碎 + 重新接合 → 廣泛重排
• 允許單一細胞於單一時間點獲得多驅動事件

治療相關突變簽名

• 特異性簽名與先前馬法蘭 (melphalan)與鉑類化療相關
• MDS (myelodysplastic syndrome)與AML (acute myeloid leukemia) 在 MM 患者馬法蘭後大量增加
• 現代治療的生存期 >10 年 → 長期毒性關切
• 可能需更限制性使用細胞毒性藥物

摘要

• 有限數量的常見改變 + 罕見驅動因子的長尾
• 從前驅病變進展至 MM → 攻擊性表型進化
  • 通常 = 多基因組打擊隨時間累積
  • 匯聚於增殖與存活途徑
  • 某些病例：複雜 SV 加速進化（單一事件多驅動因子）

概況

• MM 對微環境高度依賴以致病
• 腫瘤性 PC 既依賴又推動異常骨髓 (bone marrow)與免疫微環境（圖 91.3）

複雜相互作用 — 惡性 PC 與異質微環境

• 細胞：內皮細胞、骨母細胞 (osteoblast)、破骨細胞 (osteoclast)、間質/基質細胞、免疫細胞亞群
• 可溶分子：生長因子 (growth factor)、細胞因子 (cytokine)、分泌受體分子
• 細胞外基質 (extracellular matrix)：膠原蛋白 (collagen)、結構蛋白
• 逐漸成為治療靶點

圖 91.3 — MM 細胞與骨髓間質幹細胞互作

MM 細胞與 BMSC 結合誘發

• BMSC 中 p42/p44 MAPK (mitogen-activated protein kinase)與NFκB (nuclear factor kappa B)啟動
• NFκB → BMSC 粘著分子 ↑

細胞因子啟動（IL-6、TNF-α、VEGF）

• p42/p44 MAPK → 增殖
• JAK/STAT3（伴 BCL-XL、MCL1 ↑）→ 存活
• PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/AKT（經 BAD、NFκB、caspase-9 失活）→ 抗凋亡
• NFκB 與 FKHR（經環素 D、KIP1）→ 細胞週期進展
• PI3K → PKC → MM 細胞遷移

疾病進展效應

前驅狀態（MM 前期）

• 進展風險生物標誌物 (biomarker)（PETHEMA、斯堪的納維亞群組）
  • 骨髓異常/全部PC (plasma cell) 比值 — 反映副分泌抑制正常 B 細胞 (B cell) → PC 成熟
  • 免疫缺失（未受累 Ig 抑制）
  • 高異常:全部 PC 比 + 免疫缺失 → 進展風險 ↑

MM 與貧血（界定準則）

• 大多由副分泌抑制紅血球生成介導

不平衡骨母細胞 (osteoblast) vs 破骨細胞 (osteoclast) 活動

• → 骨病變與高血鈣 (hypercalcemia)（MM 的必要條件）

損傷性細胞與體液免疫 → 感染併發症

解剖分布

• MM = 立體型局限於骨髓 (bone marrow)疾病（髓內疾病）
• 髓外表現或循環疾病：
  • 有時晚期進展現象
  • 反映 PC 對骨髓微環境的強依賴

微環境的治療標靶

許多治療藥物直接/間接標靶微環境。FDA 批准藥物：直接抗 PC 效應 + 使微環境不利於 PC 存活