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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 091004_biomarkers-differential-indications

生物標記、鑑別診斷和治療適應症

基因體 (genomic) 生物標記 (biomarkers)

  • MM 細胞的基因體 (genomic) 改變 (Tx 前) → 改善預後 (prognosis) 風險分層，超越臨床特徵
  • 技術演進：
    • 細胞遺傳學 (cytogenetics) 和 FISH → IGH 易位、染色體非整倍體 (aneuploidyploidy) (標準)
    • 陣列方法 → 全基因組 (whole genome) 拷貝數 (copy number) 變化 (補充)
    • NGS → 新的護理標準；單一測定涵蓋所有相關改變
  • 常規臨床平台：
    • 靶向 (targeted) 雜交捕獲 (hybrid capture) 定序 (sequencing) 面板
    • 低覆蓋 (coverage) WGS
    • 兩者均取代 FISH 並提供 SNVs、insertions/deletions、SVs、CNAs

不利預後 (adverse prognosis) 標記

  • IGH 易位 (translocation)：MMSET t(4;14)、MAF t(14;16)、MAFB t(14;20)
  • TP53 雙等位基因 (biallelic) 失活 (inactivation) (deletion + mutation)
  • 1q21 獲得 (≥3 拷貝)
  • 納入 R-ISS 預後 (prognosis) 評分
    • 需要納入更廣泛 NGS 識別的改變的更新評分

轉錄組 (transcriptome) 生物標記 (biomarkers)

  • GEP 預後 (prognosis) 評分已被提出但無廣泛採用
    • 重現性 (reproducibility) 挑戰；細胞遺傳學 (cytogenetics) 更易獲得
  • RNA-seq 模型 → 預測 IMIDs、PIs、ASCT 的受益
  • 在常規 MM 護理中的作用仍需確定

鑑別診斷 (differential diagnosis)

  • Dx 基於實驗室、影像 (imaging) 和臨床呈現
    • 無特異性 Sx；即使貧血 (anemia) + 高鈣血症 (hypercalcemia) + 溶骨性 (lytic) 病灶的三聯體也不是確診
  • 模擬 MM 的疾病：
    • ATLL (成熟 (mature) T 細胞新生物 (neoplasm)) → 組織 (tissue) 活檢 (biopsy) 解決
    • 侵襲性肥大細胞 (mast cell) 新生物 (neoplasm) → 組織 (tissue) 活檢 (biopsy) 解決
  • 相關病理 (pathologic) 實體：
    • 漿母細胞淋巴瘤 (plasmablastic lymphoma) (伴 HIV)
    • 淋巴漿細胞淋巴瘤 (lymphoplasmacytic lymphoma) (伴脾腫大 (splenomegaly))

診斷 (diagnosis) 工作

  • 許多患者僅有輕微 Sx 呈現 → 診斷 (diagnosis) 延遲
    • 提示發現：↑ 總蛋白 (total protein)、蛋白尿 (proteinuria)、腎功能障礙 (renal impairment)、骨痛 (bone pain)
    • 年長患者伴不明原因背痛、貧血 (anemia) 或反覆感染 → 評估 MM
  • 兩步 Dx：
    • 第一步：證明單克隆 (monoclonal) 蛋白 (protein) + 克隆性 (clonal) 漿細胞 (plasma cells)
    • 第二步：識別定義 MM 的終末器官 (end-organ) 損傷或生物標記 (biomarkers) 標準
    • 必須區分 MGUS/SMM 與活動性 (active) MM

單克隆 (monoclonal) 蛋白 (protein) 檢測 (detection)

  • SPEP + immunofixation
  • 24 小時尿液 (urine) 收集 + 血清 (serum) 遊離 (free) 輕鏈 (light chain) (sFLC)
  • 定量免疫球蛋白 (immunoglobulin)
  • Immunofixation → 識別副蛋白 (paraprotein) 類型

骨髓 (bone marrow) 檢查 (examination)

  • 克隆性 (clonal) 漿細胞 (plasma cells) (PCs) 由組織學 (histology)、免疫染色 (immunostaining) 或流式細胞術 (flow cytometry) (κ/λ 染色)
  • 骨髓 (bone marrow) PC 定量區分：
    • MGUS：<10% 克隆性 (clonal) PCs
    • SMM：>10% 且 <60% 克隆性 (clonal) PCs
    • 活動性 (active) MM：≥60% 或伴終末器官 (end-organ) 損傷 (damage)

強制初步工作

  • 血液 (blood) 檢查
  • BM 抽吸 (aspiration) 和活檢 (biopsy) → 建立克隆性 (clonal) PC 疾病
  • 橫截面 (cross-sectional) 影像 (imaging)：全身 (whole body) MRI (無對比) 和/或 PET/CT
  • 器官損傷評估：骨性 (osseous) 病灶 (lesions)、腎功能障礙 (renal impairment)、貧血 (anemia)、高鈣血症 (hypercalcemia)

治療 (treatment) 適應症 (indications)

  • 當器官功能受損或即將受損時需進行 Tx (IMWG 2014)

CRAB 標準 (criteria)

  • C — 高鈣血症 (hypercalcemia)
  • R — 腎功能障礙 (renal impairment)
  • A — 貧血 (anemia)
  • B — 骨疾病 (bone disease)

其他適應症 (indications)

  • 有症狀的高粘性 (hyperviscosity)
  • 澱粉樣變性 (amyloidosis)
  • 單克隆 (monoclonal) Ig 沉積病 (deposition disease)
  • 反覆細菌感染 (bacterial infections)
  • 進行性 (progressive) 周邊 (peripheral) 神經病變 (neuropathy) ← PC 疾病

生物標記 (biomarkers) 標準 (criteria) (IMWG)

  • 預測早期進展 → 証正全身性 Tx：
    • 克隆性 (clonal) BM PCs ≥60% (抽吸、活檢 (biopsy) 或流式細胞術 (flow cytometry)，取最高者)
    • sFLC 比 (受累/未受累) ≥100，受累鏈 (chain) ≥100 mg/L

    • 1 MRI 上焦點 (focal) 病灶 (lesions) (可能是骨髓 (bone marrow) 基礎，不必然是溶骨性 (lytic))

  • 任何影像 (imaging) 上 ≥1 溶骨性 (lytic) 病灶 (lesions) → 証正 Tx
  • ✘ 單獨骨質疏鬆症 (osteoporosis) + 克隆性 (clonal) PCs 不確診 MM Dx 或証正 Tx

反應 (response) 標準 (criteria)

  • IMWG 2016 標準 (criteria)："標準 (criteria)" + MRD 基礎
  • 序列 (sequential) 監測 (monitoring)：M 蛋白 (protein) (血液/尿液)、FLC、漿細胞瘤 (plasmacytoma) 大小

標準 (criteria) 反應 (response) 類別 (categories)

  • MR (最小反應 (minimal response))：25-49% ↓ 血清 (serum) M-peak；50-89% ↓ 尿液 (urine) M-peak；≥50% ↓ 漿細胞瘤 (plasmacytoma)
  • PR (部分反應 (partial response))：50-89% ↓ 血清 (serum) M-peak；≥90% ↓ 尿液 (urine) M-peak
    • 若只有 FLC：受累與未受累 FLC 差異 ≥50% ↓
  • VGPR：>90% ↓ 血清 (serum) 和尿液 (urine) M-peak；尿液 (urine) M-蛋白 (protein) <100 mg/d
  • CR (complete response)：㊀ M-peak (血清 (serum) 和尿液 (urine))、㊀ immunofixation、完全放射線學 (radiographic) 消退、<5% BM PCs
  • sCR (stringent CR)：CR + ㊀ 由 IHC 檢測的骨髓 (bone marrow) PC 克隆性 (clonality) + 正常 FLC 比

進行性疾病 (progressive disease) (PD)

  • 自最低點，任何一項：
    • ≥25% ↑ 血清 (serum) M-peak (絕對 ↑ >0.5 g/dL)
    • ≥25% ↑ 尿液 (urine) M-peak (絕對 ↑ >200 mg/d)
    • ≥25% ↑ 受累-未受累 FLC 差異 (絕對 ↑ >10 mg/dL)
    • 新病灶或現有病灶/漿細胞瘤 (plasmacytoma) 大小 >50% ↑

穩定疾病 (stable disease) (SD)

  • 不符合 PD、MR、PR、VGPR、CR 或 sCR 標準 (criteria)

MRD 基礎標準 (criteria)

  • 前提條件為 ≥sCR 含 ㊀ 由 IHC 檢測的克隆性 (clonal) PCs
  • 由流式細胞術 (flow cytometry)、NGS 或其他方法評估克隆性 (clonal) PCs
  • 理想分界值 (threshold) (10⁻⁵ 或 10⁻⁶) 和 MRD ㊉ 與 ㊀ 的意義 → 積極調查中

孤立性漿細胞瘤 (solitary plasmacytoma)

  • 罕見：佔 PC 新生物 (neoplasm) 的 6% (美國發生率 0.3/100,000 人-年)

診斷 (diagnosis) 標準 (criteria) (全部必須)

  • 單一解剖 (anatomic) 部位的克隆性 (clonal) PCs 的組織學 (histologic) 證實
  • ㊀ BM (無克隆性 (clonal) 漿細胞增多症 (plasmacytosis))
  • 無遠處 (distant) 骨受累
  • 無貧血 (anemia)、高鈣血症 (hypercalcemia) 或腎功能障礙 (renal impairment)
  • ✘ 2 個漿細胞瘤 (plasmacytomas) 或單一漿細胞瘤 (plasmacytoma) 伴 >10% 克隆性 (clonal) BM PCs → 符合 MM 標準 (criteria)

類型 (types)

  • 髓內 (intramedullary) (骨性病灶) — 更常見
  • 髓外 (extramedullary) (骨外軟組織 (soft tissue))

排除 MM 的工作

  • SPEP、血清 (serum) immunofixation、sFLC 測定
  • UPEP 和尿液 (urine) immunofixation
  • BM 抽吸 (aspiration) 和活檢 (biopsy) 伴敏感流式細胞術 (flow cytometry)
  • 骨骼 (skeletal) 影像 (imaging)：PET/CT 和/或全身 (whole body) MRI
    • ✘ 單純平片 (radiographs) 骨骼系列不足以排除 MM

主要特徵 (features)

  • 約 1/3 患者有可檢測的單克隆 (monoclonal) 副蛋白 (paraprotein) (血清、尿液或兩者)
    • Tx 後持續存在 → 預測復發 (relapse)
  • "孤立性漿細胞瘤 (solitary plasmacytoma) 伴最小 (minimal) 骨髓 (bone marrow) 受累" (<10% BM PCs)：
    • 初期可用局部 (local) 地區性 Tx 管理
    • Tx 場外克隆性 (clonal) 細胞 → ↑ 進展風險
    • 許多在隨後數年進展為 MM

治療 (treatment)

  • 局部 (local) 放射治療 (radiation therapy) (通常)
  • 骨性漿細胞瘤 (plasmacytoma)：可能需要手術 (surgery) 穩定化 → 然後放射
  • 小型髓外軟組織 (extramedullary soft tissue)：單獨切除 (excision) 活檢 (biopsy) 可能足夠

監測 (monitoring)

  • 每年影像 (imaging) 檢查 ≥5 年
  • 序列 (sequential) 血液/尿液副蛋白 (paraprotein) 研究 q3-6mo

預後 (prognosis)

  • 10 年 DFS：約 50%
  • 若不治癒 → 進展為 MM 通常在 Dx 後 5 年內
  • ↑ 進展風險：
    • 髓內 (intramedullary) 漿細胞瘤 (plasmacytoma)
    • Tx 後持續的單克隆 (monoclonal) 副蛋白 (paraprotein)
    • 可檢測的低水平克隆性 (clonal) BM PCs
    • 年齡 40-60 歲
    • 非洲裔美國人
    • → 考慮更緊密監測 (monitoring)

漿細胞白血病 (plasma cell leukemia) (PCL)

  • 罕見、高度惡性的 PC 疾病
  • IMWG 定義：>0.5-2 × 10⁹ 循環 (circulating) PCs/L 或周邊 (peripheral) 血液 (blood) 中 >5-20% 核細胞為 PCs
    • 確切閾值有所不同；多數同意滿足一項標準即可

臨床特徵 (clinical features)

  • Sx 類似於經典 MM
  • 原發性 (primary) PCL 患者通常年輕於 MM
  • 高疾病負荷、肝脾腫大 (hepatosplenomegaly)、更多髓外 (extramedullary) Sx

基因體學 (genomics)

  • 無特異性突變 (mutations) 或細胞遺傳 (cytogenetic) 異常 (abnormalities)
  • t(11;14) 常見 — PCL 的 50% (對比 MM 的 15-20%)
    • 為何此標準風險/有利 MM 易位 (translocation) 在 PCL 中富集 → 不清楚
    • BCL-2 抑制劑 (inhibitor) venetoclax：在 t(11;14) MM 和 MCL 中有效 → PCL 興趣

管理 (management)

  • 大多數原發性 (primary) PCL 患者呈現 R-ISS 3
  • Tx 如極度高風險新診斷 MM：緊急積極聯合 Rx
  • 移植適格 → HDM 通常証正
  • 所有患者應接收維持 (maintenance) 療法 (復發常見)
  • 次發性 (secondary) PCL：
    • 已治療 MM 的罕見併發症 (complication) (<5% 患者)
    • 隨著 MM OS 改善，發生率可能 ↑
    • 通常為多次復發/難治性 (refractory) MM 的晚期表現
    • 通常預後 (prognosis) 差

MM 治療 (treatment) 概述

  • 所有 MM 患者 → 全身 (systemic) 醫學 Tx
  • 適應症：CRAB 標準 (criteria) 或生物標記 (biomarkers) 標準 (criteria) (見上)
  • 低腫瘤負荷伴副蛋白 (paraprotein)/免疫缺陷導致的器官功能障礙也可能需要 Tx：
    • 單克隆 (monoclonal) Ig 沉積病 (deposition disease) 或 AL 澱粉樣變性 (amyloidosis)
    • 進行性 (progressive) 周邊 (peripheral) 神經病變 (neuropathy)
    • 反覆嚴重感染 (infections)

移植適格性 (transplant eligibility)

  • 一線 Tx 傳統上由移植適格性 (HDM + ASCT) 決定
    • 典範隨著強效一線 Tx 和 MRD 驅動決策而轉移
    • 臨床決策基於器官功能、合併症 (comorbidities)、年齡、社會支持

治療術語 (treatment terminology)

  • 誘導 (induction)：HDM + ASCT 前的 Tx
  • 鞏固 (consolidation)：傳統上 HDM/ASCT 本身；某些用於 HDM 後或在移植不適格患者的誘導後的額外聯合 Tx
  • 維持 (maintenance)：低強度 Tx 直至進展 → 加深反應、延長下一次 Tx 的時間、改善 OS
    • 在美國，所有患者無論鞏固/HDM 狀態如何都接受維持療法 (maintenance therapy)

相關主題

  • 血液惡性腫瘤 (hematologic malignancies) 的細胞遺傳學 (cytogenetics) 基礎
  • MGUS 和緩進性 (smoldering) 骨髓瘤 (myeloma)
  • 輕鏈 (light chain) 澱粉樣變性 (amyloidosis)
  • 新診斷骨髓瘤 (newly diagnosed myeloma) 的治療 (treatment)
  • 復發 (relapsed) 疾病 (disease)
  • 臨床表現 (clinical manifestations) 和診斷 (diagnosis) 檢查
  • 原發性 (primary) 血小板 (platelet) 增多症 (thrombocytosis) 的病理生物 (pathobiology)
  • 血友病 (hemophilia) 的臨床管理 (clinical management)
  • AL 澱粉樣變性 (AL amyloidosis) 的鑑別診斷 (differential diagnosis)
  • MGUS 管理 (management) 和變體 (variants)

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