輔助檢查、MRD 及分期

腎功能

血清 Cr (creatinine) >173 mmol/L（2 mg/dL）= 骨髓瘤末端器官損害
- 絕對 Cr 不計年齡、種族、身體質量指數 (BMI, body mass index) → 可能低估/高估腎功能障礙
確立腎功能障礙與漿細胞疾病因果關係可能必要
- 多發性骨髓瘤患者年長，可能有 DM (diabetes mellitus)/HTN (hypertension) → 也損害腎功能
- 否則為 MGUS/SMM 但有腎功能障礙患者至關重要
24 小時尿液收集（Cr、總蛋白、副蛋白）在大多病例充分
- 當原因不確定時偶爾需腎活檢與腎臟科諮詢
腎損害 + 其他多發性骨髓瘤末端器官損害患者 → 仔細監測 & 最佳化
- 精確診斷工作清單分配漿細胞相關腎損傷亞型很少改變管理

血球計數 & 血清鈣

CBC & 貧血

標準 CBC (complete blood count) w/ 分類以偵測貧血 (anemia)
- 多發性骨髓瘤定義貧血：Hgb (hemoglobin) 低於 LLN 2 g/dL 或基線，或 Hgb <10 g/dL
- 務必排除其他貧血原因，特別是年長者

WBC 分類

評估中性粒細胞減少症 (neutropenia) 或血小板減少症 (thrombocytopenia) 2/2 疾病或 Tx
循環漿細胞可能見於分類
- 罕見於多發性骨髓瘤 ∵ 對微環境強依賴
- 若現於低水平（不符 PCL (plasma cell leukemia) 標準） → 預後不良

血清鈣

測量 & 校正至白蛋白 (albumin) 水平
- 離子化 (ionized) Ca 有用，特別在接受高鈣血症 Tx 患者

輔助檢查

血清 IgD & IgE 水平 → 篩查罕見 IgD/IgE 分泌型骨髓瘤
- 血清/尿液 IFE (immunofixation electrophoresis) 不常規評估單克隆 IgD 或 IgE
LDH (lactate dehydrogenase) & 血清 β2-微球蛋白 (beta-2 microglobulin) → 疾病負荷；R-ISS 必需
ESR (erythrocyte sedimentation rate) & CRP (C-reactive protein) 常於診斷時檢查

高鈣血症工作清單

若診斷病因不確定：
- 離子化 Ca (ionized calcium)、完整 PTH (parathyroid hormone)、PTHrP (parathyroid hormone-related peptide)
- 25-OH 維生素 (vitamin) D & 1,25-(OH)2 維生素 D
- 24 小時尿液 Ca 檢查

診斷時心臟篩查

EKG (electrocardiogram)、心肌肌鈣蛋白 (cardiac troponin) T/I、BNP (B-type natriuretic peptide) 及/或 NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide)
- 篩查心澱粉樣蛋白病 (cardiac amyloidosis) & 評估基線心功能
- 若預期 carfilzomib 或蒽環類 (anthracycline) 療法特別重要

其他檢查

凝血因子 (coagulation factor) X 水平 → 若評估 2/2 AL 澱粉樣蛋白病凝血障礙
POEMS 相關檢查（若懷疑/診斷）：
- VEGF (vascular endothelial growth factor) 水平
- 內分泌：TSH (thyroid-stimulating hormone)、遊離 T4 (free T4)、ACTH (adrenocorticotropic hormone)、cortisol (皮質醇)、性荷爾蒙
- 診斷時 & 追蹤期間有用

腫瘤溶解症候群

罕見但見於有效多發性骨髓瘤 Tx（新診斷 & R/R (relapsed/refractory) 設置）
- 尿酸 (uric acid) 水平 & 高危患者 G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) 篩查（用於 rasburicase）
- 常規藥理 TLS (tumor lysis syndrome) 預防通常不需要

最小殘留病 (MRD, minimal residual disease)

定義 & 重要性

MRD 檢測 = Tx 後及追蹤期間殘留腫瘤負荷動態評估
MRD ㊉ (positive) 之 IMWG (International Myeloma Working Group) 定義：在常規 CR (complete response) 患者中，流式細胞計量或 NGS 每 100,000 骨髓細胞 <1 腫瘤細胞（10⁻⁵）
MRD ㊉ = 強預後生物標記 (biomarker)（表 91.5）
- MRD ㊉狀態比所用療法更強烈影響 PFS (progression-free survival)（圖 91.10）
- MRD 狀態對 PFS 影響強於 ISS (International Staging System)、t(4;14)、del(17p)
- 提出 MRD 導向 Tx 決定可能性

MRD ㊉ (positive) 耐久性

阿肯色大學數據：>600 患者，整體治療，MRD ㊉於 10⁻⁵ 流式細胞計量，中位追蹤 10 年
- 60% 達成持續 MRD ㊉
- 40% 轉換為 MRD ㊉平均 HDM (high-dose melphalan) + ASCT (autologous stem cell transplant) 後 5.7 年
- 轉換為 MRD ㊉ → 較差 PFS & OS (overall survival)
KRd (carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone) 第二期：MRD ㊉中位期限 ~5 年與低毒性現代療法
持續 MRD ㊉時限與現代 Tx = 持續調查領域

表 91.5

最小殘留病狀態與無進展生存期及整體生存期關聯

研究	設計	MRD 檢測策略	N (PFS)	N (OS)	PFS 益處、HR (95% CI)	PFS 益處、中位數	OS 益處、HR (95% CI)	OS 益處、中位數
Landgren 2016	4 項臨床試驗的薈萃分析	MFC 或 ASO-PCR；靈敏度 >10−4	659	555	0.35 (0.27−0.46); P <.001	0.35 (0.27−0.46); P <.001	0.48 (0.33−0.70); P < 0.001	0.48 (0.33−0.70); P < 0.001
Lahuerta 2016	3 項臨床試驗的共同分析	MFC；靈敏度 >10−4	609	609	0.42 (0.34−0.51); P <.001	63 m (MRD-) vs 27 m (MRD+ CR); P <.001	0.33 (0.25−0.44); P <.001	未達成 (MRD-) vs 59 m (MRD+ CR); P <.001
Munshi 2017	21 項臨床試驗的薈萃分析	MFC、ASO-qPCR 或 NGS；靈敏度 >10−4	1593	1541	0.41 (0.36−0.48); P <.001	56 m (MRD-) vs 34 m (MRD+); P <.001	0.57 (0.46−0.71); P <.001	112 m (MRD-) vs 82 m (MRD+); P <.001
Munshi 2019	86 項研究薈萃分析（僅作為摘要發表）	MFC、ASO-qPCR 或 NGS；靈敏度 10−4、10−5 或 10−6	8590	3392	全部；0.35 (0.31−0.39)；10−4；0.36 (0.31−0.42)；10−5；0.35 (0.30−0.41)；10−6；0.26 (0.17−0.39)；P <.001 全部	全部；0.35 (0.31−0.39)；10−4；0.36 (0.31−0.42)；10−5；0.35 (0.30−0.41)；10−6；0.26 (0.17−0.39)；P <.001 全部	全部；HR、0.48 (0.41−0.55)；10−4；0.49 (0.42−0.57)；10−5；0.47 (0.34−0.65)；P <.001 全部	全部；HR、0.48 (0.41−0.55)；10−4；0.49 (0.42−0.57)；10−5；0.47 (0.34−0.65)；P <.001 全部

ASO-qPCR ：等位基因特異性寡核苷酸定量聚合酶鏈反應
CR ：完全反應
HR ：危險比
NGS ：下一代定序
m：月數
MFC ：多參數流式細胞計量
MRD ：最小殘留病
N ：患者數
OS ：整體生存期
PFS ：無進展生存期

圖 91.10

來自 IFM/DFCI 2009 試驗的最小殘留病 (MRD) 陰性狀態與結果關聯。MRD 狀態是疾病進展比所用治療方式（即移植 vs 非移植）更強預測因子。

MRD 靈敏度 (sensitivity)

在 10⁻⁶ 靈敏度時對 PFS 影響最強（目前最高可達到）
- 10⁻⁶ 需 ≥3 百萬細胞；10⁻⁷ 需 30 百萬 → 實際極限
未來標準：強證據 10⁻⁶ 應為 MRD ㊉之骨髓標準
- 10⁻⁴ 或更低靈敏度 MRD 檢測不具資訊性
殘留腫瘤細胞濃度與結果之劑量反應關係 (dose-response relationship)

MRD 檢測時機 (timing)

最佳時機取決於特定 Tx 策略反應動態
歷史方法：腫瘤負荷漸進↓ 數月，鏡像 M (monoclonal) 蛋白緩慢清除（IgG t½ (half-life) ~25 d）
- 邏輯應用 MRD 檢測僅於 M 蛋白不可檢測時 → 目前 IMWG 標準基礎
新型高效 Tx（CAR-T (chimeric antigen receptor T cell)、四聯體 (quadruplet) 療法）挑戰此策略
- 可根除所有可測量骨髓腫瘤細胞遠早於 M 蛋白血清清除
- 大多患者達成常規 CR (complete response) 直到數月後
- 骨髓早期 MRD ㊉ = 早期預測深層 & 持久反應，不論血清蛋白水平

MRD 檢測方法

最常見兩個骨髓基礎技術：
- 流式細胞計量 (flow cytometry) → 骨髓瘤細胞異常細胞表面表型
- NGS (next-generation sequencing) → 追蹤腫瘤特異 Ig (immunoglobulin) V(D)J (variable/diversity/joining) 重組序列 (rearrangement)
無證據一種方法優越；頭對頭試驗進行中

流式細胞計量 (flow cytometry)

更廣泛可取得
中心間測定表現變異大 (inter-laboratory variation)
解釋依賴局部專業知識
需要新鮮骨髓吸取 (fresh bone marrow aspirate)
10⁻⁶ 靈敏度需 3-10 百萬骨髓細胞

NGS (next-generation sequencing)

高標準化商業測定
可使用儲存樣本 (stored sample)
需診斷前高腫瘤浸潤樣本以識別腫瘤特異 Ig (tumor-specific immunoglobulin) 序列
一般 10⁻⁶ 靈敏度僅需 3 百萬細胞

樣本品質 (sample quality)

兩種測定高度依賴樣本品質
建議初始骨髓吸取抽取 → 避免假 ⊖ (false negative) 2/2 血液稀釋 (hemodilution)

非侵襲 MRD 方法（開發中）

骨髓基礎 MRD 檢測實際局限（單位點、棋盤疾病）
補充骨髓 MRD 新興方法：
- 高靈敏度質譜法 (high-sensitivity mass spectrometry) 測血清 M (monoclonal) 蛋白
- 循環腫瘤細胞 (circulating tumor cell)
- 循環腫瘤 DNA (circulating tumor DNA)
- 新型影像方式
標靶 PET-CT w/ 放射標記 (radiolabeled) 抗 CD38 mAb (monoclonal antibody) → 首次人體研究有希望
- ↑ 靈敏度 (sensitivity) & 特異度 (specificity) vs 常規 FDG-PET-CT

分期、預後 & 風險分層

概述

多發性骨髓瘤 = 異質性疾病 (heterogeneous disease) w/ 變異結果
- ~20% 生存 <2 年；>40% 生存 >10 年
識別低 vs 高風險疾病特徵至關重要
- 患者諮詢、計畫 & 療程順序
- 臨床試驗人口準確風險分層 (risk stratification)

預後變數 (prognostic variables)

疾病負荷：β2-微球蛋白、LDH (lactate dehydrogenase)、溶解性骨病灶 (lytic bone lesions)、高鈣血症
腫瘤生物學：基因變異、漿細胞標記指數 (proliferation index)
腫瘤微環境因子
患者相關：年齡、腎衰竭、白蛋白、表現狀態 (performance status)
Tx 相關：達成 CR (complete response) 或 MRD ㊉ (positive)

分期系統演變

風險分層歷史：
- 早期：末端器官損害程度
- 後來：主要疾病負荷 (disease burden)
- 現在：越來越多捕捉疾病生物學 (tumor biology)
- 由發病機制認識↑ & 新 Tx 驅動（相對不知疾病負荷）
多發性骨髓瘤分期在癌症中獨特 → 完全無關解剖考量 (anatomic considerations)（vs 固體腫瘤 & 大多淋巴瘤）

Durie-Salmon (1975)

僅基於 71 患者
評估：貧血嚴重程度、高鈣血症、骨病灶 (bone lesions)、M (monoclonal) 蛋白大小、腎損傷

ISS (International Staging System)（2005）

簡單系統：血清白蛋白 (serum albumin) + 血清 β2-微球蛋白 (beta-2 microglobulin)
隨新藥物出現識別力 ↓ 時間

R-ISS (Revised-International Staging System)（現行標準）

最常用於臨床試驗 & 實踐（表 91.6、圖 91.11）
透過計算多發性骨髓瘤生物學加 ISS：
- LDH (lactate dehydrogenase) = 增殖率 (proliferation rate) & 惡性細胞轉換之粗測 (surrogate)
- 驗證細胞遺傳學 (cytogenetics)/FISH (fluorescence in situ hybridization) 變異
預測 EFS (event-free survival) & OS (overall survival)
無論年齡、區域、研究地點、標準劑量 vs HDM (high-dose melphalan)、新藥物有效

表 91.6

多發性骨髓瘤標準風險因子及修訂國際分期系統

來自 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. 多發性骨髓瘤國際分期系統。J Clin Oncol 。2005;23(15):3412。

預後因子	標準
國際分期系統 (ISS) 分期	國際分期系統 (ISS) 分期
- • I	血清 β2-微球蛋白 <3.5 mg/L，血清白蛋白 ≥ 3.5 g/dL
- • II	非 ISS 分期 I 或 III
- • III	血清 β2-微球蛋白 ≥ 5.5 mg/L
期間熒光原位雜交之染色體異常 (CA)	期間熒光原位雜交之染色體異常 (CA)
- • 高風險	del(17p) 及/或易位 t(4;14) 及/或易位 t(14;16) 存在
- • 標準風險	無高風險 CA
LDH	LDH
- • 正常	血清 LDH 低於正常上限
- • 高	血清 LDH 高於正常上限
多發性骨髓瘤風險分層之新模式修訂國際分期系統分期	多發性骨髓瘤風險分層之新模式修訂國際分期系統分期
- • I	ISS 分期 I 且 iFISH 標準風險 CA 且正常 LDH
- • II	非 R-ISS 分期 I 或 III
- • III	ISS 分期 III 且 iFISH 高風險 CA 或高 LDH

CA ，染色體異常；iFISH ，期間熒光原位雜交；ISS ，國際分期系統；LDH ，乳酸脫氫酶；MM ，多發性骨髓瘤；R-ISS ，修訂國際分期系統。

圖 91.11

修訂國際分期系統 (R-ISS) 能預測無進展生存期（左圖）及整體生存期（OS；右圖）。NR ，未達成；PFS ，無進展生存期。

基因表達分析基礎評分

多個團隊描述基因表達分析 (gene expression analysis) 基礎評分系統
可能反映疾病生物學 → 仍為研究性，非常規

新興基因標記

新基因相關驗證為標準預測標記
新興：雙等位體 (biallelic) TP53 喪失 (loss)、>3 份 1q (1q gain) → a/w (associated with) 差結果
ISS 突變評分提議結合反覆分子不利特徵 (recurrent adverse molecular features) w/ ISS

反應基礎預後判斷

疾病對 Tx 敏感性 (treatment sensitivity) 對預後至關重要 → 反映基礎漿細胞生物學
- Tx 結論 MRD ㊉ (positive) → 改善 PFS & 可能 OS
與其他血液惡性腫瘤相似：CML (chronic myeloid leukemia) 關聯反應速度/深度至結果
- ALL (acute lymphoblastic leukemia)、APL (acute promyelocytic leukemia)、AML (acute myeloid leukemia)、CLL (chronic lymphocytic leukemia) 也朝此方向移動
多發性骨髓瘤可能追隨相似路徑：反應速度 & 深度預後重要
- ADVANCE 試驗 & 未來納入 MRD 導向終點 (endpoint) 試驗