AL澱粉症中的自體造血幹細胞移植

AL澱粉症 vs 多發性骨髓瘤的移植特殊性

澱粉症與骨髓瘤相反：

骨髓瘤 (multiple myeloma)：正常臟器功能、腎臟可能受累、骨髓重度浸潤 (infiltration)
澱粉症 (amyloidosis)：骨髓最少浸潤 (minimal infiltration)、但多臟器功能障礙↑ 高劑量化療 (chemotherapy) 與幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplant) 的發病率與死亡率

高劑量療法優勢（相對於多發性骨髓瘤 (multiple myeloma)）：

療效更強
完全反應 (complete response) 患者的反應持久性更佳
移植為美國多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 的第一適應症 (indication)

患者選擇關鍵

移植禁忌 (contraindications to transplantation)：晚期心臟病患者
- 理由：中性球減少症 (neutropenia) 感染導致代償不全
過去20年治療相關死亡率 (treatment-related mortality)：10% ↓ 2% (支持治療改善 + 患者選擇優化)

移植資格標準

排除標準 (exclusion criteria)：

收縮壓 (systolic blood pressure) <90 mmHg（提示舒張順應性 (diastolic compliance) 不足，不利於應激期心輸出量增加）
肌動蛋白T (troponin T) >70 ng/L（診斷時）
→ 上述患者應採標準劑量化療 (chemotherapy)

相對指標 (relative indications)：

III-IV期心臟澱粉症患者若符合其他條件仍為候選人
- Boston大學報告：NT-proBNP >5000患者，移植相關死亡率 (transplantation-related mortality) 僅 5%（心臟損傷進展仍可接受）
累及≥3臟器通常排除，但輕度累及3臟器或進展累及2臟器者需個案判斷
血清肌酐 (serum creatinine) 預測移植中需透析風險
- 腎澱粉症患者：血清肌酐 (serum creatinine) ≥2.0 mg/dL 傾向不做移植
年齡：≥65歲需加強評估
- Mayo Clinic 2013-2014年經驗：85名患者中35人>65歲，11人>70歲
- 中位存活期 122月；治療相關死亡率 (treatment-related mortality) 2.4%
- 精選患者結果與年輕患者相當

Mayo Clinic經驗：約20% 新診澱粉症患者符合高劑量Melphalan (melphalan) 資格

給藥方案 (dosing regimens)

Melphalan (melphalan) 200 mg/m² 或 140 mg/m²
低劑量Melphalan (melphalan) 反應率↓，可能不優於標準化療 (chemotherapy)
移植產生持久反應無可匹敵 (durable response)：43% 患者10年以上存活

血液學反應預測器

血液學反應是存活預測因子 (prognostic factor)
- 完全反應 (complete response) > VGPR (very good partial response) > 部分反應 (partial response)
最優反應深度未明確定義
- 原因：高度澱粉原性輕鏈即使水平銳減仍可沉積 (deposit)
- 不同於骨髓瘤 (multiple myeloma)（單株蛋白為腫瘤量代理標誌）：澱粉症單株蛋白本身即問題，需近乎完全清除才可阻斷沉積 (deposition)
器官反應 (organ response) 為唯一改善存活的預後指標（預防進展性器官衰竭 (progressive organ failure)）

Boston Medical Center 250患者經驗

高劑量Melphalan (melphalan) + 自體幹細胞rescue
平均追蹤 23月
存活 2/3；3月全因死亡率 (all-cause mortality) 14%
特殊毒性 (specific toxicity)：發熱性中性球減少症 (febrile neutropenia)、GI出血 (gastrointestinal bleeding)、透析依賴性腎衰竭 (dialysis-dependent renal failure)
改善生活品質 (quality of life)（反應患者）

Mayo Clinic 434患者經驗

血液學反應率 75%
完全反應率 (complete response rate) 38%
器官反應率 (organ response rate) 46%
最重要預測因子：血液學反應深度 (depth of hematologic response)
- 完全反應 (complete response)：中位存活期未達
- 部分緩解 (partial remission)：107月
- 無反應 (no response)：32月
移植前NT-proBNP水平對預後有顯著影響

幹細胞動員 (Stem Cell Mobilization, SCM)

Mayo不使用化療動員 (chemotherapy mobilization)（化療-mobilization），因骨髓漿細胞少
G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 單藥動員足以達到目標
AL澱粉症中SCM相關罕見但嚴重併發症 (serious complications)（相對於骨髓瘤 (multiple myeloma)）
- 大型單中心研究：11% G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 動員患者因併發症未進行移植；4% 在SCM中死亡
- 罕見致命事件：缺氧 (hypoxia)、低血壓 (hypotension)（可能源自毛細血管滲漏綜合征 (capillary leak syndrome)）
- 患者選擇需謹慎 (careful patient selection)；不適合患者需極度謹慎
Plerixafor (plerixafor)（CXCR4拮抗劑 (CXCR4 antagonist)）：非常規使用，僅限外周血CD34計數<10/μL患者
移植後G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)：Mayo通常不使用（液體瀦留 (fluid retention)；停用後未見菌血症 (bacteremia) 或住院日增加）

移植特徵

約30% AL澱粉症患者完成程序無需住院 (hospitalization)

鞏固療法 (consolidation therapy)

辅助治療：幹細胞移植後深化反應
使用：Thalidomide (thalidomide)-Dexamethasone (dexamethasone)、Bortezomib (bortezomib)-Dexamethasone (dexamethasone)
可達反應加深

證據層級與生存優勢

隨機對照試驗 (randomized controlled trial)：

唯一前瞻性對照試驗 (100患者)
- 無生存差異（landmark及意向治療分析皆同）
- 移植組治療相關死亡率 (treatment-related mortality) 24% (備受質疑)

後續分析：

Meta分析：無法確認幹細胞移植生存優勢
Boston大學報告：移植組10年存活率 25% vs 高劑量療法前 4%
Mayo病例配對研究 (case-matched study)：63名移植 vs 63名非移植患者
- 移植組存活優勢確認
232患者回顧性對照 (retrospective comparison)
- 無事件存活 (event-free survival) 及總存活均顯著優於非移植組
- 事件無進展生存危險比 (hazard ratio) 0.41；總存活 (overall survival) 0.31
- 即使排除嚴重患者結果仍存

導入療法影響 (induction therapy impact)

MD Anderson (128患者)

導入免疫調節藥物 (immunomodulatory agents) 或蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitors) 後進行高劑量療法
- 總存活↑、安全可行
- 2年無進展存活率 (progression-free survival) 73%

Mayo Clinic Arizona (63患者)

34名接受Bortezomib (bortezomib) 基礎導入療法 (induction therapy)
Bortezomib (bortezomib) 導入
- 血液學反應↑
- 器官反應↑
- 總存活↑