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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 099011_nausea-vomiting

噁心和嘔吐的病生理及管理

病生理 (physiology)

定義和誘發位點 (definition and trigger sites)

  • 噁心 = 嘔吐前的主觀感覺
  • 四個誘發部位：
    • 胃腸道 (gastrointestinal tract)
    • 前庭系統 (vestibular system)
    • 化學感受器觸發帶 (chemoreceptor trigger zone) (area postrema，第四腦室底)
    • 高級中樞神經系統 (central nervous system)中樞

胃腸道通路 (gastrointestinal pathway)

  • 機械受體 (mechanoreceptor)/化學受體 (chemoreceptor) → 經由下列激活嘔吐中樞：
    • 舌咽神經傳入纖維 (CN IX)
    • 迷走神經傳入纖維 (CN X)
  • 血清素 (serotonin)分泌 自腸絨毛膜細胞 → 刺激迷走神經上 5-HT3 受體

前庭系統通路 (vestibular pathway)

  • 激活觸發因子：
    • 運動
    • 疾病 (如迷路炎 (labyrinthitis))
    • 藥物敏感化 (如類鴉片 (opioids))
  • 前庭傳入纖維上的受體類型：
    • 組織胺 (histamine) (H1)
    • 乙醯膽鹼 (acetylcholine) (M1)

化學感受器觸發帶通路 (chemoreceptor trigger zone pathway)

  • 位置：Area postrema，第四腦室底
  • 刺激：內源性或外源性血源性毒素
  • 受體：多巴胺 (dopamine) 第 2 型 (D2) 受體

中樞神經系統和腦膜通路 (CNS and meningeal pathway)

  • 高級中樞神經系統中樞 → 激活或抑制嘔吐中樞
  • 直接 H1 受體激活 於腦膜 2/2 ↑ 顱內壓 (intracranial pressure)

化療誘發機制 (chemotherapy-induced mechanism)

  • 主要機制：化學感受器觸發帶的刺激 (機制未完全瞭解)
  • 有效阻斷目標：
    • 5-HT3 受體
    • D2 受體
    • NK-1 受體 (神經激肽 (neurokinin)-1)
  • 預期噁心嘔吐 (anticipatory nausea and vomiting) (ANV)：由高級皮層中樞介導

血液學患者的其他病因 (other etiologies in hematology patients)

  • 大腦皮層刺激
  • 胃炎 (gastritis)、胃食道逆流 (gastroesophageal reflux disease)
  • 胃排空延遲
  • 放射性腸炎 (radiation enteritis)
  • 便秘 (constipation)
  • 食道念珠菌病 (esophageal candidiasis)
  • 內耳病變
  • 腎上腺功能低下 (hypoadrenalism)
  • 高血鈣 (hypercalcemia)
  • 味覺/嗅覺改變
  • 預期噁心 (anticipatory nausea)

圖表參考 (figure references)

  • 圖 99.2：病生理圖
    • 顯示：DKA、GABA、移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease)、5-HT3、5-HT3 受體

患者評估 (patient assessment)

CINV 危險因素 (CINV risk factors)

  • 人口統計學 (demographics)：
    • 年齡 <60 歲
    • 女性
  • 病史 (medical history)：
    • 暈動病 (motion sickness)
    • 妊娠劇吐 (hyperemesis gravidarum)
  • 保護因子 (protective factors)：酒精攝取 >5 杯/天 (>100 g 酒精) → ↓ 噁心/嘔吐
    • 於高劑量順鉑 (cisplatin)治療中研究
    • 於其他藥物中軼事觀察

預期噁心和嘔吐 (ANV) (anticipatory nausea and vomiting)

機制 (mechanism)

  • 經典條件反射 (classical conditioning)：
    • 非條件刺激 = 化療給藥
    • 非條件反應 = 噁心/嘔吐
    • 條件刺激 = 診所環境、氣味、聲音
    • 最終：條件刺激單獨 → 噁心/嘔吐

ANV 發展的危險因素 (risk factors for ANV development)

  • 主要危險因素：先前治療後噁心/嘔吐
  • 最佳預防：CINV 的一級預防 (primary prevention)
  • 危險因素 ↑ 伴：
    • ↑ 先前症狀的頻率、嚴重程度、持續時間
  • 其他誘發因素：
    • 暈動病易感性
    • 輸注期間對味覺/氣味的敏感度
    • 年輕年齡
    • 長時間輸注
    • 更強的自主神經敏感性
    • 全身焦慮/情緒困擾

急性 vs 延遲性 CINV (acute vs delayed CINV)

急性 CINV (acute CINV)

  • 定義 (definition)：給藥後 24 小時內的噁心/嘔吐
  • 典型發病 (typical onset)：化療後 1-2 小時 (在未接受化療的患者中)
  • 例外：
    • 高劑量 IV 環磷醯胺 (cyclophosphamide) → 發病 9-18 小時
    • 高劑量順鉑 (cisplatin) → 發病 24-72 小時 (延遲性 CINV (delayed CINV))

治療 (treatment)

一般原則 (general principles)

  • 目標 (goal)：完全控制嘔吐 + 無噁心 (在大多數患者中可達成)
  • 證據基礎：大多數研究於順鉑 (cisplatin)治療 (高致吐勢)
    • 發現推外推至同等或更低致吐勢的其他藥物
  • 治療選擇基於：
    • 化療/放療的致吐勢
    • 止吐藥的不良反應譜
    • 患者偏好/特徵

按致吐勢選擇止吐劑 (selection of antiemetics by emetogenic potential)

低/最小致吐勢 (low/minimal emetogenic potential)

  • 選項：
    • 不使用止吐治療
    • 單藥：地塞米松 (dexamethasone)或胃動力 (metoclopramide)

中等致吐勢方案 (moderate emetogenic potential)

  • 標準：5-HT3 RA (如恩丹司酮 (ondansetron)) + 皮質類固醇 (corticosteroid) (如地塞米松 (dexamethasone))
  • 近期更新：
    • 部分方案重新分類：中等 → 高致吐勢
    • NK-1 抑制劑現推薦於某些 MEC 方案
    • 歐蘭札平 (olanzapine)選項用於三聯止吐策略

高致吐勢方案 (highly emetogenic potential)

  • 成分：
    • 5-HT3 RA
    • 皮質類固醇
    • NK-1 抑制劑 (如阿瑞匹坦 (aprepitant))
  • 可選：勞拉西泮 (lorazepam)用於焦慮
  • 時機：
    • 化療前給予止吐藥
    • 化療後持續 24-72 小時

患者特異性考量 (patient-specific considerations)

年輕患者 (young patients)

  • 較高風險：
    • 化療誘發噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting)
    • 胃動力 (metoclopramide)相關急性張力障礙 (acute dystonia)
      • 牙齦/斜頸：<30 歲時 27% vs >30 歲時 2%
  • 可能需要：高致吐勢藥物的止吐方案，即使伴中等致吐勢治療
  • 大麻素 (cannabinoids)：在年輕患者中更有效 (更好耐受治療劑量的不良反應)

老年患者 (elderly patients)

  • 高風險：
    • 錐體外系不良反應
    • 抗膽鹼能效應 (anticholinergic effects)
    • 鎮靜效應
  • 首選：5-HT3 RA 優於胃動力 (metoclopramide) + 苯海拉明 (diphenhydramine)

指南

特異性止吐劑 (specific antiemetic agents)

血清素受體拮抗劑 (5-HT3 RA) (5-HT3 receptor antagonists)

第一代：恩丹司酮、格拉尼司瓊 (first generation)

恩丹司酮 (ondansetron)：

  • 級藥物：恩丹司酮 (ondansetron)、格拉尼司瓊 (granisetron)、帕洛諾司瓊 (palonosetron)、多拉司瓊 (dolasetron)、翠比司瓊 (tropisetron)
  • 療效：
    • 優於安慰劑在環磷醯胺 (cyclophosphamide)、甲氨蝶呤 (methotrexate)、阿黴素 (doxorubicin)方案
    • 頑固性嘔吐患者 50% 完全控制 (非順鉑 (cisplatin))
    • 加上地塞米松 (dexamethasone)時控制率 ↑ 至 91%
  • 特定人群：
    • 急性白血病 (acute leukemia)患者
    • 多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) (高劑量美法侖 (melphalan))
    • 骨髓移植 (bone marrow transplantation)前處置 (環磷醯胺 (cyclophosphamide) + 全身放療 (total body irradiation))
      • 83% 患者日無嘔吐/乾嘔
      • 另 10% ≤2 次致吐事件
    • 單次/多次分割放療 (fractionated radiotherapy)
  • 等效性：與高劑量胃動力 (metoclopramide)對順鉑 (cisplatin)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、阿黴素 (doxorubicin)同等有效

格拉尼司瓊 (granisetron)：

  • 口服製劑 (oral formulation)：等效於恩丹司酮 (ondansetron)
    • 於順鉑 (cisplatin)/卡鉑 (carboplatin)基方案中研究
    • 口服格拉尼司瓊 (granisetron) + 地塞米松 (dexamethasone) = IV 恩丹司酮 (ondansetron) + 地塞米松 (dexamethasone) (中等致吐勢治療)
  • 骨髓移植環境 (bone marrow transplant setting)：與地塞米松 (dexamethasone)有效於：
    • 環磷醯胺 + 全身放療 (total body irradiation)
    • 周邊血造血幹細胞移植 (hematopoietic stem cell transplantation) (環磷醯胺、VP-16 或噻肽、順鉑 (cisplatin))
    • 可加口服氯丙嗪 (prochlorperazine)
  • 緩釋製劑 (sustained-release formulation)：第 1 天單次皮下給予

第二代：帕洛諾司瓊 (second generation: palonosetron)

  • 特性：
    • 更高效力 (higher potency)
    • 更強受體結合活性 (stronger receptor binding affinity)
    • 半衰期較其他 5-HT3 RA 長
  • 劑量：0.25 mg IV
  • 療效：於 MEC 和 HEC 中研究
    • 登記試驗：非劣效
    • 亞組分析：優越性
    • 首選 5-HT3 RA 用於中等致吐勢方案
  • 口服製劑：與內圖匹坦 (netupitant) (NK-1 抑制劑)合用
    • 第 1 天單次給藥 (MEC 和 HEC)
    • 與口服類固醇給予 (± 第 2-4 天類固醇，取決於致吐勢)

不良反應 (所有 5-HT3 RA) (adverse effects for all 5-HT3 RA)

  • 罕見：錐體外系反應 (extrapyramidal reaction)
  • 不引起：
    • 鎮靜 (sedation)
    • 張力障礙反應 (dystonia)
    • 靜坐不能 (akathisia)
    • 遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia)
  • 可引起：
    • 便秘 (constipation)
    • 輕微頭痛
    • QT 延長
    • ↑ 轉氨酶

現代方案注意事項 (modern regimen considerations)

  • 嘔吐 (vomiting)：用適當的聯合止吐藥時罕見
  • 突破性噁心 (breakthrough nausea)：較以往認知更常見
  • 趨勢 (trend)：從二聯 → 三聯止吐方案轉變，用於某些先前「中等致吐勢」化療
  • 增加使用：NK-1 抑制劑和/或歐蘭札平 (olanzapine)

皮質類固醇 (corticosteroids)

機制 (mechanism)

  • 止吐作用機制未定

適應症 (indications)

  • 單藥 (monotherapy)：對中/低致吐勢藥物有效
  • 聯合成分：增加恩丹司酮 (ondansetron)、格拉尼司瓊 (granisetron)、阿瑞匹坦 (aprepitant)、胃動力 (metoclopramide)療效

給藥 (dosing)

  • 無明確建議 特定藥物、劑量、持續時間
  • 最佳研究：地塞米松 (dexamethasone)、甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)
  • 無試驗 證明某皮質類固醇優於另一種
  • 軼事建議：
    • 地塞米松 (dexamethasone) 4-8 mg PO BID-TID
    • 甲基潑尼松龍 (methylprednisolone) 16-32 mg PO BID-TID
    • 潑尼松 (prednisone) 20-30 mg PO BID-TID

重要臨床注意 (important clinical consideration)

  • 類固醇常在真實臨床實踐中於第 1 天後 遺漏或省略
  • 檢查指南：是否應在第 2-4 天開立口服類固醇

胃動力 (Metoclopramide) (metoclopramide)

機制 (mechanism)

  • 取代苯甲醯胺 (substitute benzamide)
  • 促進胃蠕動 (promotes gastric motility)
  • 受體阻斷 (receptor blockade)：
    • 低-中等劑量 → 化學感受器觸發帶中 D2 受體
    • 高劑量 → 5-HT3 受體

現在使用 (current use)

  • 被 5-HT3 拮抗劑取代 (更好不良反應譜)
  • 低劑量效用 (low-dose efficacy) (5-10 mg PO/IV q6h)：
    • 輕-中等噁心/嘔吐
    • 延遲性噁心/嘔吐 (delayed nausea/vomiting)
  • 重要：在預期嘔吐時維持充分水平 (定時給藥)

不良反應 (adverse effects)

  • D2 受體介導 (D2 receptor-mediated)：
    • 靜坐不能 (年齡相關)
    • 張力障礙反應 (年齡相關)
    • 鎮靜 (sedation)
    • 腹瀉 (diarrhea)
  • 預防/逆轉 (prevention/reversal)：
    • 靜坐不能 → 勞拉西泮 (lorazepam)、普萘洛爾 (propranolol)
    • 張力障礙 → 苯海拉明 (diphenhydramine)、苯海索 (benztropine)
    • 但這些加重不良反應：口乾、鎮靜
  • 嚴重長期風險 (serious long-term risk)：
    • 持續、致殘性運動障礙
    • 特別遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia) (短期高劑量或長期常規劑量使用)

神經激肽-1 (NK-1) 抑制劑 (neurokinin-1 (NK-1) inhibitors)

機制 (mechanism)

  • P 物質 (substance P) → 經 NK-1 受體引起嘔吐
  • NK-1 抑制劑 穿過血腦屏障 (blood-brain barrier) → 抑制 NK-1 活性

藥物 (agents)

  • 阿瑞匹坦 (aprepitant) (口服)
  • 內圖匹坦 (netupitant) (口服)
  • 福沙瑞匹坦 (fosaprepitant) (阿瑞匹坦的 IV 前藥 (IV prodrug))

療效 (efficacy)

  • 優於 5-HT3 RA + 地塞米松 (dexamethasone)單獨
  • 特別有效 (particularly effective)：
    • 急性化療相關噁心/嘔吐
    • 延遲性 噁心/嘔吐 (HEC 和 MEC)

藥物交互作用 (drug interactions)

阿瑞匹坦 (aprepitant)：

  • CYP3A4 抑制劑 (CYP3A4 inhibitor) → ↑ 由 CYP3A4 代謝的化療藥物
    • 升高不視為臨床顯著
    • 無建議劑量調整
  • ↓ 華法林效應 (warfarin effect) → 顯著 ↓ INR 延長
  • ↑ 地塞米松 AUC → 與阿瑞匹坦合用最大地塞米松劑量 = 12 mg

福沙瑞匹坦 (fosaprepitant)：

  • 阿瑞匹坦的 IV 前藥 (IV prodrug)
  • 第 1 天單次 150 mg = 3 天口服阿瑞匹坦方案

內圖匹坦 (netupitant)：

  • 於 HEC 和 MEC 中研究
  • 聯合產品 (combination product) 與口服帕洛諾司瓊 (palonosetron) (單劑)
  • 與阿瑞匹坦基聯合治療相似安全性/療效

歐蘭札平 (Olanzapine) (olanzapine)

療效 (efficacy)

  • 改善控制 急性 + 延遲性噁心/嘔吐在 HEC 和 MEC 中
  • 聯合 (combined)：歐蘭札平 (olanzapine) + 地塞米松 (dexamethasone) + 5-HT3 RA
  • 優於 突破性化療誘發噁心嘔吐 (breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting)的標準止吐藥

給藥 (dosing)

  • 傳統劑量：10 mg PO 每日 (第 1-3 天)
  • 較低劑量：5 mg 可能有效，不良反應更少

不良反應 (adverse effects)

  • 主要：鎮靜 (sedation)
    • 10 mg 劑量相當鎮靜
    • 5 mg 可能同樣有效，鎮靜更少

苯二氮卓類 (benzodiazepines)

勞拉西泮 (Lorazepam) (lorazepam)

  • 止吐活性：單藥時輕度
  • 主要用途 (primary uses)：
    • 伴噁心/嘔吐的焦慮 (anxiety with nausea/vomiting)
    • ↓ 胃動力 (metoclopramide)引起的靜坐不能
  • 效應：
    • 顯著 ↓ 焦慮
    • 劑量相關記憶損失
    • 顯著鎮靜

大麻素 (Cannabinoids) (cannabinoids)

可用藥物 (available agents)

  • 多那比諾爾 (dronabinol) (FDA 批准用於化療誘發噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting))
    • 那比隆 (Cesamet) 已停止美國上市

適應症 (indications)

  • 保留用於 (reserved for)：
    • 難治性、頑固性噁心/嘔吐
    • 急救藥物
  • 年輕患者：更有效 (更好耐受治療劑量的不良反應)
  • 老年患者：較低效 (不能耐受不良反應)

不良反應 (adverse effects)

  • 運動失調 (ataxia)
  • 口乾 (dry mouth)
  • 體位性低血壓/眩暈 (orthostatic hypotension/dizziness)
  • 欣快感 (或不悅感) (euphoria or dysphoria)
  • 感到「興奮」

其他藥物 (other agents)

丁酮酚 (butyrophenones)

  • 藥物 (agents)：氟哌啶醇 (haloperidol)、狆卡胺 (droperidol)
  • 療效：比安慰劑更有效
  • 限制：較先前提及的藥物效果差
  • 不良反應 (adverse effects)：
    • 鎮靜 (sedation)
    • 張力障礙反應 (dystonia)
    • 靜坐不能 (akathisia)
    • 偶爾低血壓 (occasionally hypotension)

吩噻嗪類 (phenothiazines)

  • 藥物：氯丙嗪 (prochlorperazine)
  • 療效：比安慰劑更有效
  • 限制：較先前提及的藥物效果差
  • 不良反應：鎮靜

東莨菪鹼 (Scopolamine) (scopolamine)

  • 機制 (mechanism)：中樞作用抗膽鹼能
  • 適應症 (indications)：噁心的眩暈成分
    • 軼事上有益於伴化療誘發噁心嘔吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting)和暈動病病史患者
  • 製劑 (formulation)：局部藥物貼劑 (耳後) (transdermal patch)
  • 不良反應：顯著抗膽鹼能效應
  • 警告 (warning)：貼劑可將藥物轉移到手上 → 揉眼時瞳孔異常 (可能模擬中風跡象)

預期噁心和嘔吐的治療 (treatment of anticipatory nausea and vomiting)

預防 (prevention)

  • 最佳方法 (best approach)：積極止吐治療
  • 治療焦慮 (treat anxiety) 用適當藥物 (見苯二氮卓類章節)

行為技巧 (behavioral techniques) (針對已確立的 ANV)

  • 催眠 (hypnosis)
  • 漸進式肌肉鬆弛伴引導意象 (progressive muscle relaxation with guided imagery)
  • 系統脫敏 (systematic desensitization)
  • 分散注意力 (distraction)

優化 (optimization)

  • 訓練治療師 (trained therapist)：結果可優化
  • 自我使用 (self-use)：患者可自行使用漸進式肌肉鬆弛伴引導意象

結論 (conclusion)

疼痛管理 (pain management)

  • 疼痛仍是血液學疾病中最 痛苦和致殘症狀 之一
  • 病因 (etiology)：
    • 疾病過程
    • 醫源性
    • 診斷/治療干預
    • 相關併發症
  • 問題：常被低估和治療不足
  • 方法：建議進行方法學評估和管理
  • 干預：廣泛的藥物和非藥物選項
  • 轉診 (referral)：頑固性疼痛 → 疼痛/緩和醫療 (palliative care)專家

噁心和嘔吐管理 (nausea and vomiting management)

  • 化療常見副作用
  • 治療原則 (treatment principles)：積極治療以確保患者舒適
  • 靶向治療 可用
  • 選擇基於：
    • 藥物的致吐勢
    • 患者的臨床狀況
    • 合併症
  • 轉診：嚴重/頑固性噁心 → 緩和醫療 (palliative care)諮詢

致謝

  • 致謝先前作者卓越工作及願意分享內容
  • 特別感謝：Janet Abrahm 博士
  • 其他貢獻者：Shane E. Peterson、Kathy J. Selvaggi、Bridget Fowler Scullion、Craig D. Blinderman 博士

參見

  • 檢查點抑制毒性
  • 心理社會層面
  • 疼痛管理
  • 緩和醫療
  • 肥大細胞增多症治療
  • 生命最後數天的管理考量
  • 腦血管和神經學並發症
  • 移植物抗宿主病
  • 周邊血幹細胞單核細胞分離術採集

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