heme101
機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 105004_graft-sources

移植物來源

  • 造血幹細胞移植物來源：骨髓 (bone marrow)、周邊血液 (peripheral blood)（白細胞吸附術採集）、臍帶血 (cord blood)

  • 三種來源成分差異

    • 多能幹細胞 (pluripotent stem cell) 比例
    • 分化晚期祖細胞 (late differentiated progenitor cell) 比例
    • 免疫反應細胞比例＆特性

  • 臨床應用：兒童多用骨髓；成人多用周邊血液

  • 骨髓 (bone marrow) vs 周邊血液 (peripheral blood) 移植物（MAC 後）隨機對照試驗

    • 急性 GVHD (acute graft-versus-host disease)：無差異
    • 周邊血液慢性 GVHD (chronic graft-versus-host disease) 風險 ↑
    • 存活結果：多數相似；部分研究周邊血液無病＆整體存活 ↑

  • Meta 分析（9 項隨機試驗）：周邊血液接者

    • 造血 (hematopoietic) 恢復快
    • 復發率 ↓（血液惡性腫瘤）
    • 進階期疾病無病＆整體存活 ↑
    • 廣泛慢性 GVHD (chronic graft-versus-host disease) 風險明顯 ↑

  • 非相關供者移植（BMT-CTN 0201）

    • 周邊血液慢性 GVHD (chronic graft-versus-host disease) 風險 ↑（53% vs 41% 骨髓）
    • 存活、復發、急性 GVHD (acute graft-versus-host disease)：相似
    • 骨髓移植物衰竭 (graft failure) 率 ↑

  • RIC (reduced-intensity conditioning) 後移植物來源相對重要性

    • CIBMTR 研究：非相關骨髓 (bone marrow) vs 周邊血液 (peripheral blood) 無差異
      • 急性/慢性 GVHD (graft-versus-host disease) 率 ≈、復發風險 ≈、存活 ≈

供者選擇

  • 供者衍生同種異體免疫 (donor-derived alloimmunity)（移植物抗腫瘤效應）

    • 腫瘤控制 ↑
    • 對宿主正常組織 → GVHD (graft-versus-host disease)（同種異體移植後非復發死亡主因）

  • 同種異體供者選擇主要標準

    • HLA (human leukocyte antigen) 匹配程度↑ → 遺傳差異度 ↓ → 移植物排斥＆GVHD (graft-versus-host disease) 風險 ↓

  • 組織相容基因系統

    • HLA (human leukocyte antigen) I 類：HLA-A、HLA-B、HLA-C
    • HLA (human leukocyte antigen) II 類：HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP
    • 檢測方法：原血清學定義 → 現 DNA 高解析度

  • MHC (major histocompatibility complex) 以外因素

    • 次組織相容抗原 (minor histocompatibility antigen, MiHA)：I 或 II 類 MHC (major histocompatibility complex) 相關細胞表面肽差異
    • MiHA (minor histocompatibility antigen) 差異 → MHC (major histocompatibility complex) 限制性同種異反應 → GVHD (graft-versus-host disease)

  • 最優供者：同手足 HLA (human leukocyte antigen) I＆II 類等位基因共享

    • 配對手足供者可用性：僅 30% 患者

  • 非相關供者 HCT 預後驅動力：供受者 HLA (human leukocyte antigen) 匹配程度

  • 供者登錄資料庫發展

    • 1986：NMDP（「Be the Match Registry」）建立
    • NMDP HapLogic：>2000 萬供者（87% HLA (human leukocyte antigen)-A/B/DR 型別）
    • 世界骨髓供者協會：額外 1300 萬供者

  • HLA (human leukocyte antigen) 系統高度多樣性

    • I 類等位基因：>5500 個（HLA (human leukocyte antigen)-A、-B、-C）
    • II 類等位基因：>1600 個（HLA (human leukocyte antigen)-DRB1、-DQB1）
    • 可能 HLA (human leukocyte antigen) 組合：數百萬

  • 高解析度 8/8 匹配非相關供者找到機率（種族差異）

    • 歐洲後裔白人：75%（最高）
    • 南/中美洲非裔：16%（最低）

  • 大供者登錄效果：移植可及性 ↑、配對供者找到機率 ↑

  • 稀有 HLA (human leukocyte antigen) 基因型患者管理

    • 不建議從新招募池等待完全配對
    • 應進行替代供者移植：半相合或臍帶血 (cord blood)

  • 高解析度 HLA (human leukocyte antigen) 型別應用→配對＆非相關供者選擇改善

  • 供者特性預測預後（調整疾病＆合併症）

    • 10/10 匹配（HLA (human leukocyte antigen)-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1）
    • 供者年齡：最重要因素
      • 18-32 歲：存活明顯改善
      • 每 +10 歲 → 整體死亡風險 ↑ 5.5%

  • 多個 8/8 匹配非相關供者可用時選擇因素

    • 供者年齡
    • DPB1 (HLA-DPB1) 匹配或允許 DPB1 (HLA-DPB1) 失配
    • 避免供者特異抗體靶向供者等位基因
    • ABO (blood group) 或 CMV (cytomegalovirus) 狀態匹配

  • 現代結果：非相關供者移植 ≈ 配對手足供者存活

  • 替代供者選項（無配對手足或 8/8 匹配非相關供者）

    • 失配非相關供者
    • 半相合供者
    • 臍帶血 (cord blood)

  • 臍帶血 (cord blood) 優勢

    • 易取得（冷凍保存單位）
    • 無供者風險
    • HLA (human leukocyte antigen) 匹配標準寬鬆（不需同成人供者嚴格）
    • 失配 1-2 HLA (human leukocyte antigen) 位點 → <20 歲全可用、≥20 歲 >80% 可用
    • 不限族群

  • 臍帶血 (cord blood) 缺點

    • 採購成本 ↑
    • 造血 (hematopoietic) 細胞劑量固定＆有限（按收者體重）
    • NRM (non-relapse mortality) 率 ↑

  • 雙臍帶血 (double cord blood) 移植改善

    • 各單位 ≥4/6 HLA (human leukocyte antigen) 抗原與收者共享
    • 克服劑量限制
    • 擴展成人患者臍帶血 (cord blood) 移植

  • 其他策略：體外細胞擴展技術促進有限臍帶血 (cord blood) 劑量植活（臨床試驗進行中）

  • HLA (human leukocyte antigen) 半相合供者 HCT（無配對手足或非相關供者患者）

    • 供者關係：父母、手足、患者子女
    • HLA (human leukocyte antigen) 失配：≥2 位點（HLA (human leukocyte antigen)-A、-B、-C、-DRB1）

  • 歷史背景

    • 傳統 T 細胞 (T cell) 完整半相合 HCT 禁用
    • 原因：嚴重 GVHD (graft-versus-host disease)＆NRM (non-relapse mortality) (~50%)

  • 移植後環磷酰胺 (post-transplant cyclophosphamide, PTCy) 革新

    • 機制：消除同種異反應宿主＆供者 T 細胞 (T cell) 促進耐受
    • 效果：抑制移植物排斥＆GVHD (graft-versus-host disease)（無供者造血 (hematopoietic) 幹細胞 (stem cell) 毒性）
    • 結果：半相合 HCT 顯著更安全

  • 半相合優勢

    • 供者立即＆近普遍可用
    • 理論成本 ↓

  • 臨床效果

    • 多項回顧性登錄：半相合(T細胞完整+PTCy) ≈ 配對供者移植
    • PTCy (post-transplant cyclophosphamide) 半相合 vs 配對手足 HCT：NRM (non-relapse mortality) 風險 ↑（vs 鈣調抑制劑或 PTCy (post-transplant cyclophosphamide) 基礎 GVHD (graft-versus-host disease) 預防）
    • 臨床試驗外：不應用半相合代替成人配對供者

  • 無成人 8/8 匹配供者患者：臍帶血 (cord blood) vs 半相合 HCT

    • 長期臨床選擇辯論

  • III 期隨機 BMT-CTN 1101 研究：雙臍帶血 (double cord blood) vs 半相合骨髓 (bone marrow) 移植物

    • 半相合骨髓 (bone marrow) 移植優勢
      • 2 年 NRM (non-relapse mortality) ↓
      • 整體存活 ↑
      • 移植物進展無病存活（主要終點）無顯著差異

  • 促進半相合移植技術全球發展

    • 選擇性 T 細胞 (T cell) 體外耗竭 (ex vivo depletion)
    • CD34 (cluster of differentiation 34) 祖細胞 (progenitor cell) 大劑量輸注
    • G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)＆抗胸腺淋巴球蛋白 (anti-thymocyte globulin, ATG) 免疫耐受誘導組合

  • 特殊患者群體：供者特異抗 HLA (human leukocyte antigen) 抗體 (donor-specific antibodies, DSAs) 者

    • 合適臍帶＆半相合供者可能無法得到

  • 非相關失配供者移植物（>1 等位基因失配）

    • PTCy (post-transplant cyclophosphamide) 基礎 GVHD (graft-versus-host disease) 預防背景下替代來源
    • 效果類似半相合供者 HCT

  • 單中心研究（非髓融合調理失配非相關供者 HCT）

    • 患者：多數 ≥2 位點失配
    • GVHD (graft-versus-host disease) 預防：PTCy (post-transplant cyclophosphamide)/sirolimus＆麻風酸吖啶
    • 2 年 NRM (non-relapse mortality)：6%
    • 整體存活：67%

另見相關

  • 調理方案
  • 移植物抗宿主病預防
  • 患者族群
  • HLA與KIR臨床意義
  • 同種異體移植後復發預防
  • 簡介

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