HLA 不相符的免疫學考量

HLA 位點與單倍型結構

單倍型定義：位於一條染色體上，作為生物單位遺傳的一組緊密相聯基因
HLA 位點（6p13.2 染色體）：緊密相聯的基因，編碼將肽抗原呈遞予 T 細胞 (T cell)的分子
- 第一類區域
  - 「古典」基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C → 將抗原呈遞予 CD8+ T 細胞 (cytotoxic T lymphocyte)
  - 非古典：HLA-E、HLA-F、HLA-G
- 第二類區域
  - 古典：HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1 → 將抗原呈遞予 CD4+ T 細胞 (helper T cell)
  - 非古典：HLA-DM、HLA-DO
- 第三類區域：編碼與組織相容性反應無關的分子
HLA 單倍型：位於 6 號染色體一起遺傳傳遞的組織相容性基因組
- 每人有 2 個 HLA 單倍型（各來自一位親代）

HLA-Haploidentical 捐獻者

定義：與受贈者共享一完整單倍型的親屬捐獻者
- 不相符單倍型可變：0-3 個相符（5/10 至 8/10 HLA 相符）
- 9/10 HLA 親屬捐獻者不視為 haploidentical
高解析度 HLA 分型 (HLA typing)：針對 6 個基因進行
- 第一類：HLA-A、HLA-B、HLA-C
- 第二類：HLA-DRB1、HLA-DQB1、HLA-DPB1
- 確認捐獻者/受贈者共享 ≥1 個完整單倍型
- 偵測來自減數分裂交叉的罕見不相符
Haploidentical 關係
- 父母-子女：始終 haploidentical
- 親屬/同母異父/同父異母親屬：50% 機會
- 阿姨、叔叔、姪子、姪女：50% 機會
- 表親：25% 機會

HLA 不相符的方向性

GVH vs HVG 方向

GVH（移植物抗宿主，graft-versus-host）不相符
- 捐獻者於同一位點為純合體，受贈者為雜合體
- 有利於 GVHD (graft-versus-host disease) 發生
HVG（宿主抗移植物，host-versus-graft）不相符
- 受贈者於同一位點為純合體，捐獻者為雜合體
- 易引致移植物排斥（經由受贈者 T 細胞 (T cell)）
雙向不相符：同時存在 GVH 及 HVG 不相符

不相符定量

表示為：GVH 方向不相符數 + HVG 方向不相符數
例（圖 107.1）：
- 親屬 2：4 個抗原 GVH，5 個抗原 HVG
- 親屬 3：3 個抗原（4 個等位基因）GVH，3 個抗原（5 個等位基因）HVG
Eplet 分析：評估 HLA 表面上不同胺基酸配置的新興方法
- 可能影響移植預後 (transplant outcome)

圖 107.1：家族高解析度 HLA 分型

(A) 命名法
- 連字號後的大寫字母 = HLA 遺傳位點
- 星號後的前 2 位數字 = 抗原定位
- 4 位數代碼 = 等位基因位型（經序列為基礎的分型或 SSP/SSO）
(B) 家族分型
- 單倍型標示為「a」、「b」、「c」、「d」
- 患者：HLA 與親屬 1 相符
- 患者：與親屬 4 完全不相符
- 親屬 2 & 3：與患者 haploidentical
(C) 不相符分析
- 共享單倍型等位基因對齊（A1、B1、Cw1、DRB1-1、DQB1-1）
- GVH 不相符：藍色方框
- HVG 不相符：紅色方框

T 細胞同種異體反應機制

抗 HLA T 細胞的高頻率

T 細胞識別：HLA 分子胺基酸 + 結合肽胺基酸複雜決定簇
HLA 分子每細胞拷貝數：50,000–100,000
- 可呈遞多達 5000 種不同肽
- 每個同種異體 HLA 分子 → 5000 個不同識別單位 → 5000 個不同同種異體反應 T 細胞 (T cell)
微小組織相容性抗原 (minor histocompatibility antigen)：由單一 HLA 種類呈遞的單一等位基因肽
- 抗微小 H 抗原 T 細胞頻率：1/50,000 抗 HLA T 細胞
臨床影響：↑haploidentical-HSCT 與 HLA 相符-HSCT 的移植物排斥及 GVHD (graft-versus-host disease) 發生率

HLA 同種異體反應記憶 T 細胞

顯著比例的 HLA 同種異體反應記憶 T 細胞 (memory T cell)存在即使無先前暴露（妊娠、輸血）
異源免疫 (heterologous immunity)：病毒感染引發對同種異體 HLA 分子的交叉反應記憶
- 捐獻者造血幹細胞 (hematopoietic stem cell)嵌合及耐受誘導的屏障
記憶 T 細胞特性（相對於未受刺激 T 細胞）
- ↑ 對化療誘導凋亡的抗性
- 可在抗原呈遞細胞 (antigen-presenting cell)上誘導共刺激信號
- 對由 Treg (regulatory T cell) 誘導的耐受抗性
- 對 T 細胞耗竭性抗體抗性
臨床挑戰：與 HLA 相符移植相比，haploidentical 移植中更難控制移植物排斥及 GVHD (graft-versus-host disease)

B 細胞及自然殺傷細胞對 HLA 不相符的反應

捐獻者特異性抗體 (DSA, donor-specific antibody)

同種異體抗體：針對同種異體 HLA 分子形成
既存 DSA (donor-specific antibody)：haploidentical-HSCT 後初發移植物衰竭的主要風險因子
致敏事件
- 妊娠：主要機制（多產女性中 DSA 最高）
  - 多產女性中盛行率：高達 42%
  - 針對來自子女的不共享 HLA（父親 HLA 抗原）
- 血液輸注
偵測方法
- 流式細胞計測法 (flow cytometry)（Luminex 平台）：珠子被單一 HLA 分子涂覆
- 補體依賴細胞毒性 (complement-dependent cytotoxicity) (CDC) 測試：患者血清 + 捐獻者淋巴細胞 + 補體
臨床影響：對抗捐獻者淋巴細胞毒性抗體的陽性交叉反應配對 → 2.3 倍 ↑ 移植物衰竭風險
捐獻者選擇：避免高 DSA 捐獻者（尤其是補體結合 DSA 及/或陽性 CDC 交叉反應）
- 例外：對脫敏治療有顯著反應

自然殺傷細胞同種異體反應

自然殺傷細胞生物學

自然殺傷細胞 (natural killer cell)：識別/清除惡性或病毒感染細胞的先天免疫淋巴細胞
潛在角色：在 haploidentical-HSCT 後誘導 GVL (graft-versus-leukemia) 效應
受體：無重組抗原受體（不同於 T 細胞 (T cell)/B 細胞 (B cell)）
- 表達 HLA 第一類受體（包括 HLA-B、HLA-C）
- 如 CD8+ T 細胞：分泌 IFN-γ (interferon-gamma)，經顆粒酶 (granzyme)/穿孔素 (perforin)殺傷

「缺失自身」假說

原始概念（Karre & Kiessling）：NK 細胞偵測/清除具 ↓ MHC (major histocompatibility complex) 第一類（病毒感染/腫瘤逃避 CD8+ T 細胞反應）的細胞
分子基礎：NK 細胞上啟動/抑制受體信號的平衡

殺傷細胞免疫球蛋白樣受體 (KIRs, killer-cell immunoglobulin-like receptors)

遺傳位點：白血球受體複合體 (leukocyte receptor complex) (LRC) 位於 19q13.4 染色體
結構
- 2 或 3 個胞外免疫球蛋白樣域
- 短 (S) 或長 (L) 胞質尾 → 啟動或抑制信號
多型性：僅次於 HLA 位點
- KIR 基因含量的顯著個體間變異
- 個別 KIR 基因中的等位基因變異
- 不相關個體不太可能共享 KIR 基因型

抑制性 KIRs (iKIRs, inhibitory killer-cell immunoglobulin-like receptors) 的 HLA 配體

自身耐受原則：來自自身 HLA 第一類經 iKIRs 的抑制信號
發育：每個 NK 細胞表達 ≥1 個自身 HLA 第一類抑制受體
四個 HLA 配體類別（圖 107.2）：
- C1 群：HLA-C 第 80 位為天冬酰胺 (asparagine) → 由 KIR2DL2 或 KIR2DL3 識別
- C2 群：HLA-C 第 80 位為賴氨酸 (lysine) → 由 KIR2DL1 識別
- Bw4 群：由 KIR3DL1 識別
- HLA-A3/HLA-A11：由 KIR3DL2 識別

NK 細胞教育（許可，licensing）

定義：宿主 MHC (major histocompatibility complex) 第一類依賴性發育中 NK 細胞的功能性成熟
功能：賦予 NK 細胞殺傷 MHC 第一類缺陷標靶同時維持自身耐受的能力
- 許可發育中 NK 細胞的相同 MHC 第一類抑制成熟 NK 細胞
許可程度：取決於 iKIR–HLA 配體親和力
動態過程：移植的 NK 細胞可適應新 HLA 環境
獨立遺傳：LRC（19 號染色體）與 HLA（6 號染色體）獨立分離
- 個體可遺傳 iKIR 但無其配體 → 未被許可的 NK 細胞

未被許可的 NK 細胞

預測功能：功能不佳
出乎意料的發現：
- 支配對 CMV (cytomegalovirus) 感染的早期反應（小鼠）
- ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 的有力介導者
啟動：DNA 損傷（移植前處理）或發炎（病毒感染）誘導應激配體
- 破壞未被許可 NK 細胞中的耐受
- 產生自反應性（包括腫瘤退化）

Haploidentical HSCT 中的 NK 同種異體反應

HLA 相符移植：捐獻者/受贈者表達相同的 iKIR 配體
Haploidentical HSCT：
- 受贈者可能缺乏許可捐獻者 NK 細胞上 iKIR 的 HLA 配體 → 釋放細胞脫離抑制 → 捐獻者 NK 細胞同種異體反應
- 未被許可捐獻者 NK 細胞被發炎環境中 ↑ 刺激配體啟動
臨床興趣：利用 NK 同種異體反應預防/控制 haploidentical HSCT 後復發

圖 107.2：iKIR–HLA 交互作用

示意 NK 細胞：表達 4 個不同 iKIRs（每個 NK 細胞僅需 1 個 iKIR 用於功能性成熟）
HLA 群：C1、C2、Bw4（表 107.1 中列出成員）
(A) 高解析度 HLA 分型
- 決定 HLA-B/HLA-C 等位基因是否為 iKIR 配體所需
- 受贈者 HLA 分型 + 捐獻者 KIR 基因型 → 納入 NK 同種異體反應模型
- KIR3DL2–HLA-A3/A11 交互作用一般不考慮
(B) 缺失配體模型
- 受贈者缺少 ≥1 個許可捐獻者 iKIR 的 HLA 配體（例 C1 缺失）
- → GVH 方向 NK 同種異體反應 → 可能的 GVL 效應

NK 細胞同種異體反應模型

KIR 配體不相容模型

起源：Ruggeri 等人（Perugia 小組）
- 背景：T 細胞耗竭 (T-cell depletion)、幹細胞濃縮 haploidentical-HSCT
預測：當捐獻者表達但受贈者缺乏 iKIR 的 HLA 配體（C1、C2 或 Bw4）時發生 NK 同種異體反應
- 捐獻者 NK 細胞被缺乏該 HLA 分子的受贈者細胞啟動
支持數據：在 51/51 配體不相容配對中產生同種異體反應捐獻者 NK 複製，0/61 配體相符配對
三個預測結果（GVH 方向）：
1. GVL (graft-versus-leukemia) 效應：捐獻者 NK 對白血病細胞的細胞毒性
2. ↓ 移植物排斥：捐獻者 NK 殺傷宿主 T 細胞 (T cell)
3. ↓ GVHD (graft-versus-host disease)：捐獻者 NK 清除宿主抗原呈遞細胞 (antigen-presenting cell)/樹突狀細胞 (dendritic cell)（GVH 反應啟動所需）
臨床預後：T 細胞耗竭 haploidentical 移植後 AML (acute myeloid leukemia) 中強大的抗腫瘤效應（非 ALL (acute lymphoblastic leukemia)）

缺失配體模型

預測：當受贈者缺少 ≥1 個 iKIR 三個主要 HLA 配體類別時發生 NK 介導的 GVH (graft-versus-host) 反應
與配體不相容模型的差異：不要求缺失的 HLA 配體存在於捐獻者細胞上
- 配體不相容捐獻者 = 缺失配體捐獻者的子集
比較研究（T 細胞豐富非親屬 SCT）：
- 在 HLA 不相符移植中：受贈者對 HLA-B 或 HLA-C KIR 表位純合（「缺失」配體）→ ↓ 復發風險（HR 0.61；95% CI 0.43–0.85；P = .004）
- 在 AML (acute myeloid leukemia)、CML (chronic myeloid leukemia)、ALL (acute lymphoblastic leukemia) 中見到效應
- HLA 相同移植中無效應
- KIR 配體不相容與 HLA 不相符或 HLA 相符移植中 ↓ 復發無關聯

Haploidentical HSCT 中的現況

移植後環磷酰胺 (cyclophosphamide) 時代：重新興趣於利用 NK 抗腫瘤效應
回顧性研究：未能展示 KIR 配體不相符捐獻者的存活優勢（Perugia 模型）
- 無法在 T 細胞豐富 haploidentical-HSCT 中推薦用於捐獻者選擇
新興數據：移植輸注 NK 細胞的角色於：
- GVHD (graft-versus-host disease) 預防
- 復發預防
- 移植後改善存活

參見

HLA 與 HNA 系統
自然殺傷細胞免疫與治療
白血球趨化因子遷移的角色
細胞激素與生長因子
GVHD 與 GVL 反應
毒性、細胞因子釋放症候群及感染併發症
臨床表現與處置
嚴重複合免疫缺陷
腫瘤細胞異質性與藥物開發
移植物抗宿主病

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