急性 GVHD 中之微生物叢與代謝物

宿主組織損傷與微生物叢

• GI GVHD 靶向細胞：腸上皮細胞 (intestinal epithelial cell, IEC)、腸幹細胞 (intestinal stem cell, ISC)、Paneth 細胞 (Paneth cell)
• 調理引起 GI 損傷 + 腸道內稱體平衡破壞 + 廣譜抗生素使用 + 營養改變（同種異體 HCT 過程中）
  • → 現已明確扮演增強 GVHD 之重要角色

微生物叢與腸道內稱體平衡

• 腸道微生物叢調控腸道內稱體平衡（經宿主免疫系統交互作用）
• 宿主免疫系統調控腸道微生物叢 ← 失調 → 微生物叢失衡 (dysbiosis)
• 範例：
  • RORγt+ 第 3 組先天淋巴細胞 (innate lymphoid cell, ILC3) → 調控腸道菌 ← 限制局部與全身發炎
  • 缺乏腸道免疫細胞（特別是孤立淋巴濾泡 (isolated lymphoid follicle, ILF)） → 腸道微生物叢改變 (↑革蘭陰性菌)
• 腸道微生物叢調控宿主免疫反應：
  • 無菌鼠接種 Escherichia coli → IFN-γ ↑
  • 無菌鼠接種常規腸道微生物叢 → 腸上皮隱窩深度改變 + 固有層 (lamina propria) 擴張 + 免疫細胞 ↑
• 微生物叢與 T 細胞調控：
  • 接種分段絲狀菌 (segmented filamentous bacteria, SFB) → CD4+ T 輔助細胞於固有層誘發
  • 多種腸道微生物 → 誘導 Foxp3+ 調節 T 細胞 (regulatory T cell, Treg)
• 微生物叢與非免疫細胞：
  • 促進 IEC、杯狀細胞 (goblet cell) 功能 → 調控 GI 屏障功能
• 結論：腸道微生物叢對腸道內稱體平衡與增強 GVHD 皆具重要角色

急性 GVHD 中之微生物叢改變

初始改變

• 同種異體 HCT 後 → 微生物多樣性喪失 + 向 Enterococci 轉移 + 專性厭氧菌 (Firmicutes) 減少
  • 臨床抗生素常規使用與 GVHD 發展時更顯著

急性 GVHD 相關微生物叢波動

• 主要變化：
  • 微生物多樣性整體喪失 ↓
  • 擴張：Enterobacteriales (Escherichia, Klebsiella, Enterobacter)、Lactobacillales (Lactobacillus, Enterococcus, Streptococcus)、Proteobacteria、Akkermansia
  • 喪失有益菌：Firmicutes (Clostridia, Blautia)
• 伴隨改變：實驗性 GVHD 中 Paneth 細胞喪失 → α-防禦素 (alpha-defensin) 分泌 ↓ → 進一步腸道失衡
  • Paneth 細胞喪失 + 失衡 ↔ 臨床 GVHD 中非復發死亡率 (non-relapse mortality, NRM) ↑
• 病原菌擴張：特定病原菌 (vancomycin-resistant enterococcus, VRE、Enterococcus) 擴張 → 往往先於相同菌株引起的菌血症 (bacteremia)
  • 具有厭氧涵蓋之某些抗生素（如 metronidazole）與菌擴張風險↑

微生物叢對 GVHD 嚴重度之調控

• 歷史發現（1970s）：無菌鼠 (germ-free mice) 或接受腸道除菌抗生素 → GVHD ↓（矛盾現象）
  • 現代無菌鼠設施未確認此結果
  • 早期臨床研究：同種異體 HCT 患者菌除菌 → 有利效果，但後續研究未複製
• 現代研究進展：
  • 高腸道豐度 Blautia (厭氧菌) → GVHD 率 ↓、存活改善 ↑
  • 微生物多樣性喪失 → 同種異體 HCT 患者死亡率 ↑（GVHD 或感染死亡，非復發）
  • Lactobacillales 擴張 + 多樣性喪失 ↔ 急性 GVHD 嚴重度 ↑
  • 但：Lactobacillales 擴張非 GVHD 發展之原因 (cause)（去除前 → 更嚴重 GVHD；重新引入 → 緩解）

益生菌策略

• Lactobacillus rhamnosus GG 修飾腸道微生物叢 → 實驗 GVHD ↓
• 17 種 Clostridia 雞尾酒給予 → 實驗 GVHD ↓、存活 ↑
• 結論：益生菌 (probiotics) 治療可能成為改善 GVHD 之有理策略
• 臨床應用：
  • 益生菌使用（含糞便菌叢移植 (fecal microbiota transplantation, FMT)）於同種異體 HCT 患者 → 有限早期臨床經驗
  • 需求：免疫缺陷人群嚴格安全評估 + 大規模前瞻試驗之可擴展性挑戰

抗生素使用

廣譜抗生素

• Imipenem-cilastatin + piperacillin-tazobactam → 患者 GVHD 相關死亡率 ↑
  • Imipenem-cilastatin → 結腸保護性黏液襯裡喪失 + Akkermansia 轉移（鼠模型）

窄譜抗生素

• Rifaximin、cefepime、aztreonam ↔ GVHD 嚴重度 ↓
  • Rifaximin → 同種異體 HCT 後腸球菌 (Enterococcus) 菌量 ↓
  • Cefepime + aztreonam → 同種異體 HCT 後腸道微生物叢組成改變↓（相比高厭氧活性廣譜抗生素）

急性 GVHD 中之微生物代謝物

微生物代謝物概述

• 腸道微生物叢代謝宿主攝入營養 → 產生微生物代謝物 → 關鍵角色：微生物叢與宿主交互、腸道內稱體平衡維持
• 包含：必需脂肪酸、胺基酸 (amino acid)
• 主要研究代謝物：短鏈脂肪酸 (short-chain fatty acid, SCFA)
• 其他：膽酸 (bile acid)、多胺 (polyamine)、香蕙烴受體 (aryl hydrocarbon receptor, AhR) 配體 (ligand)
• 影響：非免疫與免疫腸道細胞、微生物叢本身 → 功能：維持 GI 屏障、調控先天與適應性免疫

短鏈脂肪酸 (Short-Chain Fatty Acids)

基本功能

• 由腸道厭氧共生菌 (Clostridia 等) 發酵不消化碳水化合物產生 → 例如丁酸 (butyrate)、丙酸 (propionate)、乙酸 (acetate)
• 影響非免疫與免疫腸道細胞
• 作為腸道微生物叢與 IEC 能量來源
• 協助維持黏膜屏障完整性
  • 杯狀細胞 ← SCFA 刺激 → 粘蛋白 (mucin) 基因表達 ↑
  • 接種 SCFA 產生菌 (Bacteroides thetaiotaomicron 或 Faecalibacterium prausnitzii) → 杯狀細胞分化 + 粘液產生 ↑
• 感染防護例：
  • Bifidobacterium longum 接種 → 保護鼠避免致死感染（↑乙酸 SCFA 產生 → IEC 屏障完整性維持 + E. coli O157:H7 Shiga 毒素轉位 (translocation) ↓）
• 先天免疫角色：
  • SCFA 為組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制劑 → 抗發炎效應
• 結論：微生物叢具關鍵保護功能，調控宿主組織對 HCT 後發生之免疫學/細胞毒性損傷之反應

飲食抗性澱粉與短鏈脂肪酸

概念與效應

• 抗性澱粉 (resistant starch, RS)：人類酶難以降解、腸道選定微生物可代謝之碳水化合物 → 飲食補充刺激 SCFA 產生
• 多項研究顯示：RS 飲食補充 → 糞便 SCFA（尤其丁酸）↑
  • 馬鈴薯 RS (resistant potato starch, RPS) > 其他 RS 製劑（平均糞便丁酸 ↑更顯著）

複雜機制與菌種

• RS 發酵為複雜多步驟：僅限數種腸道菌可降解 RS，但多數初級 RS 降解菌非已知丁酸生產菌
  • 需要：次級發酵菌來自初級降解菌之降解/發酵產物 → 代謝為新分子（含丁酸）
• 初級 RS 降解菌：Ruminococcus bromii, Ruminococcus lactaris, Ruminococcus gnavus, Bifidobacterium spp.
• 丁酸生產菌（次級發酵菌）：Roseburia spp., F. prausnitzii, Eubacterium rectale, Anaerostipes spp.

短鏈脂肪酸與急性 GVHD

鼠模型研究

• 微生物代謝物（特別是 SCFA）在急性 GVHD 嚴重度中之角色：
  • 急性 GVHD 鼠 IEC 中丁酸 SCFA 明顯↓
  • 恢復丁酸：直接給予或↑腸道丁酸生產菌 → 急性 GVHD ↓
• 丁酸 + 丙酸 → 直接保護 IEC、減少鼠急性 GVHD 嚴重度

臨床觀察

• 小型臨床研究：同種異體 HCT 後患者糞便丁酸與丙酸↓（抗厭氧抗生素暴露下更低）
• 最近臨床研究：同種異體 HCT 後糞便 SCFA 濃度
  • 丁酸 + 其他 SCFA 高濃度 ↔ 腸道微生物叢中丁酸生產菌豐度↑
  • 此豐度 ↔ 下呼吸道感染抗性↑
• 未檢查：SCFA 濃度對同種異體 HCT 後患者急性 GVHD 之影響

飲食微生物叢–代謝體軸調控與急性 GVHD

飲食對微生物叢組成之影響

• 飲食改變 → 腸道微生物叢組成改變 → 代謝體相應改變
• 高蛋白、低碳水化合物飲食 → 喪失 Clostridiales 成員 (Roseburia, Faecalibacterium, Ruminococcus, Blautia)
  • 純動物產品飲食亦見類似模式
• 飲食轉變研究（Turnbaugh 等）：
  • 低脂、植物多醣豐富 → 高脂、高糖（接種人類糞便鼠） → 腸道微生物組成改變 + 代謝環境變化
• 全腸道外營養 (total parenteral nutrition, TPN)：
  • 鼠與人：促發炎免疫反應型態
• 結論：飲食可改變腸道微生物叢與代謝體 → 調控腸道內稱體平衡

益生元策略

• 益生元定義：飲食中不消化碳水化合物（被腸道微生物叢代謝→產生 SCFA）
  • 特別具影響力，調控腸道微生物叢結構與功能
• 臨床資料缺乏：急性 GVHD 中益生元 (prebiotic) 效應之已發表臨床數據不足
• IBD 患者數據：
  • 益生元菊粉 (inulin) 與果寡糖 (fructooligosaccharide) → 腸道微生物叢多樣性↑、疾病活動性↓
• 轉往 GVHD 之啟示：
  • SCFA 保護 IEC 證據 + 減少實驗急性 GVHD 嚴重度
  • → 有力理由：進行中之益生元飲食微生物叢–代謝體軸調控研究，以減輕接受同種異體 HCT 患者之急性 GVHD

參考連結

• 第 1 期：組織損傷與 APC 活化
• 病理生理概論
• 第 2 期：供體 T 細胞活化
• GVHD 生物標記

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