慢性 GVHD 病理生理
- 遠不如急性 GVHD 理解透徹；實驗模型較少
- 原以時間定義（>150 天，後來按慣例改為 >100 天）而非臨床
- 某些急性特徵發生在 >d100；某些慢性特徵發生在 <d100
- 優先以臨床症狀／體徵而非時間定義
自身免疫假說
- 臨床特徵類似自身免疫病 (autoimmune disease)
- 中樞負選擇 (central negative selection) 缺陷 → 自身反應克隆 (clone) 逃脫周圍耐受 (peripheral tolerance)
- 靶點：非多態性抗原 (non-polymorphic antigen)（供體及受體共同）而非 MiHA
- 慢性 GVHD T 細胞：特異於公共（常見）MHC II 類決定簇 (epitope)（對比急性 GVHD 的宿主等位基因）
- 受損胸腺至關重要：
- 損傷源自急性 GVHD、預處理方案或年齡相關退化
- 負選擇受損 → 耐受誘導 (tolerance induction) 受損
- 注意：缺乏清晰的自身反應供體 T 淋巴細胞克隆隔離，特異於供體及受體均有的非多態性抗原
慢性等位基因刺激假說
- 慢性 GVHD 可能源自慢性刺激無盡的 MiHA
- 慢性 MiHA 刺激 → 綜合症類似慢性自身免疫病 (chronic autoimmune disease)
- 與急性 GVHD 是慢性 GVHD 風險因子一致
- 抗原可能與急性 GVHD 靶向的主要抗原相同，但反應性 T 細胞不同（例 TGF-β (transforming growth factor-beta) 分泌）
- 表位 (epitope) 擴散 (spreading)：初始非優勢抗原（自身抗原或不同 MiHA）可能變得重要
額外機制
- 調控機制 (regulatory mechanism) 失敗 → 識別非多態性及 MiHA 表位 T 細胞的激活／擴展
- 小鼠數據：慢性 GVHD 樣綜合症依靠靶點抗原
- 供體來源的 APC (antigen-presenting cell) 可能引發致病性 (pathogenic) T 細胞
- B 細胞角色：
- 利妥昔單抗 (rituximab) 在部分患者有反應
- 檢測到 MiHA 特異性抗體
- T 細胞耗盡 (T-cell depletion) 骨髓移植後發生慢性 GVHD → 供體 B 細胞為直接效應細胞或作為引發 T 細胞的 APC
- 小鼠模型：供體 B 細胞及等位基因 (allogeneic) 抗體產生的致病角色
- 多種致病機制可能 → 移植後不同時間出現不同表現；無單一機制充分
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