HLA分子作為抗原與HLA異種免疫化

HLA分子之抗原性

• 生理條件下：非抗原性(母子異種免疫化 (alloimmunization) 例外)
• 非生理事件下：細胞表面密度高 → 不同個體細胞曝露於他人免疫系統 → 高度免疫原性

異種敏感化途徑：兩條機制

• 間接途徑 (Indirect)
  • 機制：抗原呈現細胞 (antigen-presenting cells) 攝取供者HLA分子 → 外源途徑 (exogenous pathway) 處理為胜肽 (peptides) → 呈現於自身T細胞作為線性胜肽 (linear peptides)
  • 責任：異種抗體及T輔助細胞 (helper T cells) 反應發展
  • 細胞毒素T細胞 (cytotoxic T cells) 反應角色：仍不明確
  • 依賴：供者HLA分子由受者HLA對偶基因 (alleles) 呈現
  • 相關性：解釋對HLA第I類對決定素體液反應與反應者HLA表型之相關
  • 臨床關聯：與異種移植物拒絕相關
• 直接途徑 (Direct)
  • 靶標：位於供者細胞表面之完整HLA分子(T細胞介導異種辨識完美靶標)
  • 機制1：T細胞對靶細胞直接細胞毒性效應 (cytotoxic effect)
  • 機制2：HLA第II類結合激活輔助T細胞 (helper T cells) → 刺激抗體介導免疫反應

理論基礎

• HLA分子功能為呈現抗原決定素 (antigenic determinants) 於T細胞
• HLA結構小變化可被誤解為抗原表位 (epitopes)

抗體與T細胞反應之差異

• 體液反應(IgM介導)
  • 於敏感化至不頻繁異種曝露時佔優勢
  • 優勢：需較小量抗原物質
• T細胞反應
  • 於移植背景變得更明顯
  • 異種刺激持續 → 異種反應性細胞毒素T細胞 (cytotoxic T cells) 擴展及維持

抗體vs TCR (T cell receptor) 之表位辨識

• 結合需求不同 → T細胞及抗體辨識表位不同
• 抗體表位 (antibody epitope)
  • 需與小結構相互作用(有限胺基酸 (amino acids) 數)
  • HLA對偶基因 (alleles) 表面序列組合皆可代表表位 (epitope)
• T細胞表位 (T cell epitope)
  • 結合親和力較低
  • 需與胜肽 (peptide) 完全相互作用及HLA第I類重鏈α及β螺旋相互作用
  • 通常整個HLA分子對T細胞依賴異種辨識為必需

抗體定義表位之分類

• 高變性區域：第I類重鏈α-1及α-2區域、第II類α-1及β-1區域
• 私有表位 (private epitope)
  • 特徵：幾乎但非全然為單血清學定義HLA抗原獨有
  • 用途：用於分型
  • 分佈：呈現於該給定家族所有分子對偶基因 (alleles) 共有
  • 區分能力：家族內對偶基因 (alleles) 間細微差異無法被抗體區分
• 公開表位 (public epitope)
  • 分佈更廣泛，分組明確血清學家族成群
  • 特徵：具免疫優勢特徵
  • CREG (cross-reactive group) 預測性：鑑別公開表位 (public epitopes) 之免疫血清具主要CREGs預測性
  • CREG概念：屬同一CREG患者間異種反應性可能性較小表114.3
  • 臨床應用：CREGs在移植/血小板輸血結果之預測值仍待證明

異種敏感化之可變性

• 並非所有曝露於異種抗原受者發展異種抗體 (alloantibodies)
• 反論證：低劑量供者特異HLA抗原曝露可對移植物 (graft) 存活有益
• 背景：異種敏感化相容程度根據供受者間不配對程度而異

異種反應多層面

• 異種抗體 (alloantibodies)：單一面向
• 細胞反應：較難記錄，可能於急性移植物 (graft) 拒絕背景扮演重要角色

異種敏感化反覆無常假說

• 調節免疫反應存在
• 細胞激素 (cytokine) 介導免疫抑制存在
• 目前調節異種免疫品質及數量之機制仍不明確

本章節重點

• 著重分子定義算法預測組織相容性

HLA配對於不同移植類型之益處

• 腎移植
  • 明確有益
  • 超150,000名受者分析：完全不配對(6 HLA-A+B+DR)相比無不配對 → 存活預期↓17% (P<.0001)
  • 高反應性先成型異種抗體 (pre-formed alloantibodies) 患者：配對特別有益
  • 高解析度分子分型配對：改進移植物 (graft) 存活
• 心臟移植
  • 相似結果：HLA配對 → 明顯更好結果(P<.0001)
  • 臨床重要性：目前供者心臟於大多中心不根據HLA配對分配
• 肝移植
  • HLA配對不具益處

供者特異性低反應性

• 於腎異種移植 (allograft) 背景特別被良好記錄
• 可限制免疫抑制需求

移植前供者輸血

• 最近隨機研究提示：改進接受現代免疫抑制方案屍體腎移植物 (cadaver kidney graft) 存活
• 機制：仍不明確
• 臨床實施：大多中心目前不實施刻意血輸血
• 前景：此方法實用性需進一步調查

血小板輸血之HLA敏感化

• 患者群體：約5-10%血小板輸血患者
• 背景：先前曝露於HLA第I類表現異種細胞 (allogeneic cells)
• 後果：對隨機供者血小板產生不反應性
• 必要措施：給予HLA相配或半相配血小板成份

HLA相配血小板之局限

• 並非總改進血小板恢復及存活
• 可能無效原因
  • 供受者間未認可HLA不配對
  • 過往低解析度分型方法
  • 高解析度方法已被倡議

分子分型 (molecular typing) vs血清學分型 (serological typing) 爭議

• 目前有爭議：分子為基礎HLA分型是否相比血清學分型提供優勢
• 造血細胞移植背景：此原則最近被質疑