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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 121006_fibrinolytic-system

纖溶系統

  • 纖溶起始於纖溶酶原激活劑 → 轉化纖溶酶原 (plasminogen) 為纖溶酶 (plasmin) → 降解纖維蛋白為可溶性片段

  • 血液含兩種免疫學與功能不同纖溶酶原激活劑：t-PA (tissue plasminogen activator) 與 u-PA (urokinase plasminogen activator)

    • t-PA：介導血管內纖維蛋白降解
    • u-PA：結合細胞表面 u-PA 受體 (u-PAR (urokinase plasminogen activator receptor)) → 激活細胞結合纖溶酶原

  • u-PA 主要功能：細胞遷移時細胞周圍蛋白水解、組織重塑修復

  • 纖溶調節多層面進行（見第 125 章）

  • 纖溶系統基質纖維蛋白：短暫但必要刺激作用隨降解消退

  • Serpin (serine protease inhibitor) 抑制物

    • PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) 及較少 PAI-2：抑制纖溶酶原激活劑
    • α2-抗纖溶酶 (α2-antiplasmin)：抑制纖溶酶

  • PAI-1 來源與作用

    • 內皮細胞合成 → 抑制 t-PA 與 u-PA
    • 單核細胞及胎盤合成 PAI-2 → 特異抑制 u-PA

  • TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, 凝血酶激活纖溶抑制劑) 調節纖溶並提供纖溶與凝血連結

  • 平衡至關重要

    • 激化受損 → 血栓形成
    • 過度激化 → 出血
    • t-PA、u-PA、TAFI 作用機制值得詳細回顧

組織型纖溶酶原激活劑 (t-PA, tissue plasminogen activator) 作用機制

  • t-PA 絲氨酸蛋白酶含 5 離散域

    • 纖維蛋白原樣手指域、上皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF) 域
    • 2 個血栓調節蛋白 (kringle) 域、蛋白酶域

  • t-PA 合成為單鏈多肽 → 由纖溶酶轉化為雙鏈形式

  • t-PA 單鏈及雙鏈形式轉化纖溶酶原為纖溶酶

  • 纖溶酶原的兩種形式

    • Glu-纖溶酶原：N 末端含 Glu (glutamic acid) 殘基（圓形閉構象）
    • Lys-纖溶酶原：纖溶酶裂解 Glu-纖溶酶原 N 末端 → 新 N 末端含 Lys (lysine) 殘基（開放構象）

  • t-PA 機制：裂解單一肽鍵轉化纖溶酶原為雙鏈纖溶酶（含 5 個血栓調節蛋白域重鏈 + 催化域輕鏈）

  • 底物偏好：Lys-纖溶酶原 > Glu-纖溶酶原（開放構象暴露 t-PA 裂解位點）

  • t-PA 無纖維蛋白時酶活性少；纖維蛋白存在時活性 ↑ 至少 3 個數量級

  • 活性升高原因：纖維蛋白作為模板結合 t-PA 及纖溶酶原 → 促進相互作用

  • t-PA 與纖維蛋白結合：經手指及第 2 血栓調節蛋白域

  • 纖溶酶原與纖維蛋白結合：經血栓調節蛋白域

  • 血栓調節蛋白域機制

    • 三環狀結構結合纖維蛋白及其他蛋白上 Lys 殘基
    • 纖維蛋白降解時 → 更多 Lys 殘基暴露 → t-PA 及纖溶酶原額外結合位點

  • 結果：降解纖維蛋白刺激 t-PA 激活纖溶酶原 > 完整纖維蛋白

  • α2-抗纖溶酶 (α2-antiplasmin, serpin) 快速抑制循環纖溶酶

    • 經靠泊第 1 血栓調節蛋白域再抑制活性位點

  • 纖維蛋白表面纖溶酶耐受機制

    • 纖溶酶經血栓調節蛋白域結合纖維蛋白
    • 纖維蛋白表面纖溶酶耐 α2-抗纖溶酶抑制
    • 賦予纖維蛋白結合纖溶酶降解纖維蛋白能力

  • 因子 XIIIa 共價交聯小量 α2-抗纖溶酶至纖維蛋白 → 防止過早纖溶

  • 內皮細胞結合 t-PA 及纖溶酶原（如纖維蛋白）

    • 經酶與基質共定位顯著促進激活

  • 細胞表面結合由多種受體介導

    • 血管紫質素 II (annexin II)、神經節苷脂 (ganglioside)、α-烯醇酶 (α-enolase)、具 C 末端賴氨酸殘基孤兒跨膜蛋白等

  • 纖溶酶原經血栓調節蛋白域結合這些受體 → 暴露賴氨酸殘基

  • 脂蛋白(a) [LP(a) (lipoprotein(a))] 亦具血栓調節蛋白域

    • 與纖溶酶原細胞表面結合競爭
    • 損害細胞基纖溶
    • 可能解釋 ↑LP(a) 濃度與動脈粥樣硬化間關聯

尿激酶型纖溶酶原激活劑 (u-PA, urokinase plasminogen activator) 作用機制

  • u-PA 合成為單鏈多肽：單鏈 u-PA (scu-PA (single-chain u-PA)) 酶活性最少

  • 纖溶酶轉化 scu-PA → 酶活性雙鏈形式 → 能結合細胞表面 u-PA 受體 (u-PAR)

  • N 末端額外裂解雙鏈 u-PA → 產生截斷、低分子量形式缺 u-PAR 結合域

  • u-PA 雙鏈形式易轉化纖溶酶原為纖溶酶（無論有無纖維蛋白）

  • scu-PA（單鏈形式）

    • 無纖維蛋白 → 不激活纖溶酶原
    • 可激活纖維蛋白結合纖溶酶原（因纖溶酶原呈易激活開構象）

  • scu-PA 與 u-PA 類似

    • 結合細胞表面 u-PAR
    • 纖溶酶可激活它

  • 多數腫瘤細胞產生 u-PA 及表達 u-PAR

    • 反應物共定位 → 大幅促進激活（如纖維蛋白及纖溶酶原受體）

  • 癌細胞產生纖溶酶 → 轉移能力

    • 易降解細胞外基質 (extracellular matrix) 成分
    • 激活生長因子及其他降解蛋白酶

凝血酶激活纖溶抑制劑 (TAFI, thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor) 作用機制

  • TAFI（原羧基肽酶 B 樣分子 (carboxypeptidase B-like molecule)）肝臟合成，循環於血液潛伏形式

  • TAFI 激活

    • 凝血酶與凝血酶調節蛋白 (thrombomodulin) 結合 → 激活為 TAFIa（見第 125 章）
    • 凝血酶單獨：低效激活（需結合凝血酶調節蛋白才能有效激活）

  • TAFIa 機制：裂解降解纖維蛋白鏈 C 末端 Lys 殘基 → 減弱纖溶

    • 移除纖溶酶原、纖溶酶、t-PA 必要結合位點
    • 減弱激活促進纖溶酶抑制

  • TAFI 連結纖溶與凝血

    • 凝血酶-凝血酶調節蛋白複合體不僅激活 TAFI 減弱纖溶
    • 亦激活蛋白 C (protein C) 沉默凝血酶產生

  • TAFIa 血漿半生期短（因酶不穩定）

  • 遺傳多態可導致合成更穩定 TAFIa 形式

  • 穩定 TAFIa 變種 → 纖溶持久減弱 → 患者易血栓形成

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