發病機制
泛細胞活化 (Fig. 131.1)
肝素及 PF4 複合物形成
- 肝素結合 ← 可逆、飽和性結合血小板；體外弱血小板活化 (α
IIbβ3介導內外信號潛能 outside-in signaling) - 分子依存性 ← 血小板活化 (platelet activation)、免疫原性與分子量及硫酸化程度成正比 → LMWH (低分子量肝素 low-molecular-weight heparin) < UFH (非分部肝素 unfractionated heparin) 造成 HIT
- 抗原複合物 ← PF4:肝素莫爾比狹隘範圍形成 → 「化學計量免疫化模式」(stoichiometric model)
- 高濃肝素特性 ← 10-100 units/mL 肝素濃度 抑制 病原 IgG 血小板活化 (診斷利用)
先天免疫啟動
- PF4/肝素超大型抗原複合物 (ultralarge complex, ULC) 結合自然 IgM → 古典補體路徑 (classical complement pathway) 活化 (C1q)
- PF4/肝素/IgM/C3 複合物 → B 細胞 CD21 (補體受體 2 complement receptor 2) 結合 → 免疫反應觸發
IgG 抗體與血小板活化
- B 淋巴球生成 IgG 抗體 → 認識 PF4/肝素複合物
- 血小板活化抗體 (platelet-activating antibody, HIT 抗體) ← IgG Fc 尾結合血小板 FcγIIa 受體 (Fc-gamma receptor IIa) → Fc 受體群集 (Fc receptor crosslinking) → 強血小板活化 (platelet activation)
- 結果 ← 血小板衍生微粒 (platelet-derived microparticle) 形成 → 加速凝血酶 (thrombin) 生成
多細胞系統激活導致免疫血栓形成
- 內皮傷害 ← HIT 抗體認識內皮肝素硫酸鹽結合 PF4 → 內皮免疫傷害、活化、組織因子 (tissue factor) 釋放
- 單核球活化 ← 表面組織因子表達
- 中性粒細胞活化 ← 「NetOsis」(中性粒細胞胞外陷阱形成 neutrophil extracellular trap formation) → 免疫血栓惡化
- 血小板-中性粒細胞 & 內皮-中性粒細胞互作 ← P-選素 (P-selectin) 介導
- vWF 相互作用 ← 血管損傷釋放 vWF (von Willebrand factor)「字串」← PF4 結合 → HIT 抗體交互作用 → 局部血小板活化 (platelet activation)
臨床後果
- 凝血酶 (thrombin) 過度生成 → 大血管 & 微血管血栓 (thrombosis)、靜脈肢體壞疽 (venous limb gangrene) (華法林 warfarin 相關)
- 彌散性血管內凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 併發
HIT 免疫反應時間線 (Fig. 131.2)
- IgG 抗體快速形成 ← 肝素初始給予後 4-5 天即可檢測（甚至無肝素暴露史患者）
- 先天免疫解釋 ← 細菌細胞壁 (負電荷) 結合 PF4 → 可能預先免疫 PF4-相關抗原 → HIT 可能為「偏離靶向的抗菌免疫反應 (off-target antimicrobial immune response)」
- IgM/IgA 抗體 ← 肝素治療誘發，但不致 HIT
圖 131.2A (酵素免疫分析 enzyme immunoassay, EIA-GAM)
- 分析對象：HIT 患者 & 血清陽性非 HIT 對照
- 檢測結果：術後第 6 天起 HIT vs 非 HIT 光密度差異顯著 (P<0.05)
- 12 位 HIT 患者追蹤事件
- 抗體首次檢測日
- HIT 相關血小板計數下降起點
- ≥50% 下降時間點
- 血栓事件 (thrombotic event) 發生日
- 統計呈現：中位數、四分位距、範圍
圖 131.2B (家用免疫分析 enzyme immunoassay, EIA-Ig)
- 抗體類別標記
- IgG：紅圓
- IgA：綠三角
- IgM：藍倒三角
- 時間統計
- 術後第 5 天起 IgG 差異顯著
- **P<0.005：第 6-10 天
- *P<0.05：第 5, 11, 12 天
- 術後第 5 天起 IgG 差異顯著
患者群及風險因素
- 血小板活化易感性差異 ← HIT-IgG 對血小板敏感度、HIT 抗體濃度與 Ig 類別不同
- 臨床因素 ← 術後患者 > 內科/婦產患者；大創傷 > 小創傷 → HIT 抗體形成 & 臨床 HIT
- 化學計量優化 ← PF4/肝素複合物最優比例 → 免疫化風險
- 血栓類型 ← 整形手術 (orthopedic surgery) HIT → 靜脈血栓 (venous thrombosis) ↔ 心血管 HIT → 動脈靜脈等量
- 遺傳因素 ← 血小板 Fc 受體多型 (polymorphism) (H131R) 精胺酸 (arginine, R) 等位基因 (allele) → HIT 相關血栓增加（IgG2 亞類內源抗體抑制 HIT 抗體 Fc 受體互作更強）
參考
- HIT 概述
- 自身免疫 HIT
- 實驗室診斷
- 血小板功能分子基礎
- 血小板形成
- 血小板生成
- 本態性血小板增多症治療
- 靜息血小板結構與細胞骨架
- 凝血狀態活化評估
- PNH 發病生理
- 藥物誘發中性粒細胞減少症
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