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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 132005_other-thrombotic-microangiopathic-disorders

其他血栓性微血管病變紊亂

移植後血栓性微血管病變

TMA 可於三種移植相關設定發生：

  • (1) TMA 相關疾病移植後疾病復發
  • (2) 與免疫抑制藥物使用相關（鈣調蛋白酶抑制劑 [環孢菌素 A 及他克莫司] 及 mTOR 抑制劑 [西羅莫司及依維莫司]）
  • (3) 造血幹細胞移植後

移植後疾病復發及「新發血栓性微血管病變」

  • 具補體調控紊亂患者腎移植後 aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 復發風險高
  • TMA (thrombotic microangiopathy) 復發診斷依賴於指標疾病之正確診斷
    • 懷疑新發 aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 患者可能初始呈現高血壓、腎衰竭及腎硬化
    • 法國腎移植受者系列：24 例初始診斷非 aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 病例，7 例診斷為新發 aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 後移植呈現 CFH (complement factor H) 或 CFI (complement factor I) 突變
    • 多數患者腎功能衰竭被歸因於高血壓或慢性腎小球腎炎
    • 無突變在不發展 TMA (thrombotic microangiopathy) 之腎移植受者對照組發現
    • 提示：TMA (thrombotic microangiopathy) 在腎移植後發展時應考慮補體基礎缺陷
  • 預防性抗補體治療適用於所有具補體介導 TMA (thrombotic microangiopathy) 之患者（遺傳缺乏或 CFH (complement factor H) 或 CFI (complement factor I) 功能障礙）
    • 某些中心使用依庫利單抗 (eculizumab) 與血漿置換組合
  • 由肝臟產生補體因子突變導致 ESRD (end-stage renal disease) 之患者：聯合肝腎移植可矯正 ESRD (end-stage renal disease) 及基礎病因
  • 多數新發 TMA (thrombotic microangiopathy) 移植後病例歸因於：
    • 藥物毒性（鈣調蛋白酶抑制劑）
    • 排斥 (rejection)
    • 病毒感染（細小病毒 (parvovirus)、CMV (cytomegalovirus)、C 肝 (hepatitis C)）
    • 上述過程組合
  • 抗體介導排斥 (antibody-mediated rejection) (ABMR)：經由 MHC (major histocompatibility complex) 抗體或腎活檢血管周圍毛細血管 C4d (complement C4d) 著色證實
  • 新發 TMA (thrombotic microangiopathy) 患者隨後診斷遺傳突變或進展性疾病（儘管處理可逆原因）：
    • 抗補體治療（依庫利單抗 (eculizumab)）為治療選項
    • 缺乏抗補體治療：48 小時血漿置換可進行
  • 致病突變患者：抗補體治療可無限期持續
  • 無致病突變且有誘發原因患者：依庫利單抗 (eculizumab) 停止可嘗試，緊密監控復發

免疫抑制藥物

  • 環孢菌素 (cyclosporine)、他克莫司 (tacrolimus)、西羅莫司 (sirolimus)：藥物誘發血栓性微血管病變原因
  • 環孢菌素 A (cyclosporine A) 及他克莫司 (tacrolimus)：經抑制前列環素引起內皮功能障礙及血小板聚集增加
    • TMA (thrombotic microangiopathy) 可能與環孢菌素相比他克莫司更可能發生
    • 多數病例：停用藥物 → HUS (hemolytic uremic syndrome) 逆轉
  • 回顧性研究：環孢菌素及西羅莫司組合 → 血栓性微血管病變發生率最高（組織學證實）
  • mTor (mammalian target of rapamycin) 抑制劑（西羅莫司 (sirolimus)、依維莫司 (everolimus)）：亦可與移植後 TMA (thrombotic microangiopathy) 相關
    • 可能損害內皮功能，但機制仍未闡明

造血幹細胞移植

  • 異體骨髓移植患者：TMA (thrombotic microangiopathy) 發生率約 6%

  • 自體骨髓或幹細胞移植後：TMA (thrombotic microangiopathy) 發生率估計 0.1% - 1%

  • 77 兒科患者前瞻性 HSCT (hematopoietic stem cell transplantation) 研究：

    • 34 患者發展 TMA (thrombotic microangiopathy)
    • 65% 有≥一個基因遺傳變異（無 TMA (thrombotic microangiopathy) 者 9%）
    • 三個或更多基因變異 → 71% 死亡率

  • 病理生理學：三重打擊模式

    • 患者遺傳傾向易感
    • 移植應激 → 補體激活
    • 微血栓形成 → 多器官功能障礙
    • 全身內皮細胞損傷

  • 風險因素：

    • 使用無關或不匹配供體
    • 全身體照射作為移植前調理方案
    • 鈣調蛋白酶抑制劑治療
    • 系統性巨細胞病毒 (cytomegalovirus) 或其他感染
    • 老年
    • 移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease) (GVHD)

  • Cho 等人 Overall-TMA 診斷標準（廣泛定義）：

    • 碎形紅細胞存在
    • 升高 LDH (lactate dehydrogenase)
    • 正常凝血研究
    • 陰性 Coombs (direct antiglobulin test) 試驗結果
    • 並發腎或神經系統功能障礙（無其他機制解釋）
    • 進展性貧血
    • 血小板減少症 (thrombocytopenia)
    • 降低血清觸珠蛋白 (haptoglobin)
    • 結合 ADAMTS13 (ADAMTS13) 水準以區分 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)

  • Jodele 等人新診斷標準（兒科及年輕成人）：

    • 升高血清 LDH (lactate dehydrogenase)
    • 高血壓
    • 蛋白尿 (proteinuria)
    • 新血小板減少症 (thrombocytopenia)
    • 新貧血
    • 碎形紅細胞存在
    • 升高血清溶解性 C5b-9 (complement C5b-9 complex)（末端補體激活證據）
    • 腎活檢

  • HSCT (hematopoietic stem cell transplantation)-TMA (thrombotic microangiopathy) 診斷挑戰：

    • 碎裂紅細胞及血小板減少症常見骨髓移植後
    • 發熱、腎功能衰竭、神經系統併發症鑑別診斷廣泛
    • 多數病例發生首 100 天內，中位 32 天
    • 腎臟為主要靶器官（可影響任何主要器官：肺、GI (gastrointestinal)、腦）

  • HSCT (hematopoietic stem cell transplantation)-TMA (thrombotic microangiopathy) 管理：消除誘發因素

    • 免疫抑制藥物停用或替換（尤其鈣調蛋白酶抑制劑）
    • 尋求替代原因
    • 積極感染治療及 GVHD (graft-versus-host disease)（除外最明顯病例）

  • 血漿置換：TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 有效但 HSCT (hematopoietic stem cell transplantation)-TMA (thrombotic microangiopathy) 特別無效

    • 反應率 <50%

  • 倍林酶 (defibrotide)：部分病例成功使用

    • 作用機制：防止血小板聚集及微內皮血管內血小板激活

  • 依庫利單抗 (eculizumab)（兒科及年輕成人）：

    • 卓越療效
    • 1 年存活率 62%（對比其他治療方式 9%）
    • 患者接受中位 14 劑
    • 停用後全部無 TMA (thrombotic microangiopathy) 復發

  • MASP-2 (mannan-binding lectin-associated serine protease 2) 抑制劑開發：阻斷補體路徑

    • MASP-2 (mannan-binding lectin-associated serine protease 2) 激活時切割 C4 (complement component 4)、C2 (complement component 2) → C4a (complement C4a)、C4b (complement C4b)、C2a (complement C2a)、C2b (complement C2b)
    • narsoplimab：MASP-2 (mannan-binding lectin-associated serine protease 2) 抑制劑，HUS (hemolytic uremic syndrome)/TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)/HCT-TMA 患者 phase 2 研究
      • 達成主要效力點
      • 56% 接受至少一劑患者達成完全反應狀態

癌症及化療相關血栓性微血管病變

  • TMA (thrombotic microangiopathy) 可於廣泛惡性腫瘤及大腫瘤負荷患者發生：

    • 最常見：腺癌 (adenocarcinoma)（腸胃道粘液產生腫瘤）、乳房、肺
    • 發生原因：骨髓受累、轉移疾病、治療藥物

  • 臨床表現：

    • 中度至重症 MAHA (microangiopathic hemolytic anemia) 及血小板減少症 (thrombocytopenia) 之急性發病
    • 腎功能不全及神經系統功能障礙較不典型
    • 可源自併發代謝紊亂、中樞神經系統轉移、卒中或出血

  • DIC (disseminated intravascular coagulation) 實驗室證據：25% - 80% 患者

    • 基於升高纖維蛋白降解產物 (fibrin degradation products) 或增加纖維蛋白原周轉
    • 然而：僅 5% 廣泛惡性腫瘤及 DIC (disseminated intravascular coagulation) 患者發生 TMA (thrombotic microangiopathy)
    • 提示涉及額外因子：微血管閉塞、腫瘤栓子導致肺血管內膜增生、不完全內皮化腫瘤血管
    • 骨髓血管直接損傷 → 超大型 VWF (von Willebrand factor) 多聚體釋放

  • 嚴重 ADAMTS13 (ADAMTS13) 缺乏：非典型

  • 預後差：

    • TMA (thrombotic microangiopathy) 傾向無情，惡性腫瘤共病顯著
    • 存活通常以週測量
    • 唯一有效治療：減少腫瘤負荷（目標常無法達成）
    • 血漿置換角色未建立

  • 特定癌症化療藥物：TMA (thrombotic microangiopathy) 發展原因

    • 診斷困難：患者通常同時接受惡性腫瘤治療
    • 與癌症相關 TMA (thrombotic microangiopathy) 不同：多數化療相關 TMA (thrombotic microangiopathy) 患者可能無大腫瘤負荷

  • 涉及藥物：

    • 絲裂黴素 (mitomycin)-C、吉西他濱 (gemcitabine)、鉑類化療 (platinum chemotherapy)
    • 博來黴素 (bleomycin)、多西他賽 (docetaxel)、5-氟尿苷 (5-fluorouracil)
    • 干擾素 (interferon)-α 及 VEGF (vascular endothelial growth factor) 抑制劑、免疫治療（單獨或組合）

  • 發病機制：

    • 內皮直接毒性
    • 絲裂黴素 (mitomycin)：抑制臍靜脈內皮前列環素產生（大鼠腎實驗證實組織學改變）
    • 抗 VEGF (vascular endothelial growth factor) 抗體及其他 VEGF (vascular endothelial growth factor) 抑制劑：足細胞及腎小球內皮細胞對 VEGF (vascular endothelial growth factor) 關鍵依賴 → 毒性

  • 毒性表現：

    • 血栓性微血管病變主要位於腎
    • 呈現為高血壓及蛋白尿

  • 化療相關 TMA (thrombotic microangiopathy) 患者臨床表現：

    • 中度至重症 MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)、血小板減少症 (thrombocytopenia) 及腎功能不全
    • 約 15% - 20% 發展神經系統功能障礙
    • 相比 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)：更大肺受累（伴肺水腫）及新或惡化高血壓

  • ADAMTS13 (ADAMTS13) 水準：正常或輕度降低

  • 治療：

    • 血漿置換：未顯示有益
    • 依庫利單抗 (eculizumab)：吉西他濱相關 TMA (thrombotic microangiopathy) 中可能有用（病例系列提示）

肺炎鏈球菌

與肺炎鏈球菌相關 HUS (hemolytic uremic syndrome) 主要於嬰幼兒發生，很少影響成人。占美國所有 HUS (hemolytic uremic syndrome) 病例 4% 至 5%。自 13 價疫苗介紹以來肺炎球菌相關 HUS (hemolytic uremic syndrome) 發生率已減少。

  • 肺炎球菌相關 HUS (hemolytic uremic syndrome) 發病機制（多種理論）：
    • N-乙醯神經氨酸酶 (N-acetylneuraminidase)（唾液酸酶 (sialidase)）：
      • 肺炎球菌感染期間釋放
      • 導致細胞糖萼唾液酸裂解（去唾液酸化 (desialylation)）
      • 紊亂 CFH (complement factor H) 結合位點 → 不受控補體激活
    • 肺炎球菌表面蛋白增加表達結合纖溶酶 (fibrinolytic enzyme)：
      • 纖溶酶產生 → 纖維蛋白原 (fibrinogen) 降解
      • 補體激活 → 內皮細胞損傷

鈷胺素代謝紊亂

MMACHC (methylmalonic aciduria and homocystinuria type C protein) 基因突變，結果為甲基丙二酸尿症 (methylmalonic aciduria) 及同型半胱氨酸血症 (homocysteinemia)，可結果在非典型 HUS (atypical hemolytic uremic syndrome)。臨床上這些患者呈現神經認知疾病自其童年具小頭畸形、癲癇、共濟失調、肌張力低下、發育遲滯及非典型 HUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 診斷。

診斷應懷疑巨幼紅細胞性貧血 (megaloblastic anemia) 存在伴同型半胱氨酸 (homocysteine) 明顯增加及低甲硫氨酸 (methionine) 水準、非常高尿同型半胱氨酸及甲基丙二酸排泄率。診斷由 MMACHC (methylmalonic aciduria and homocystinuria type C protein) 基因遺傳檢測確認。

治療包括羥鈷胺素 (hydroxocobalamin) 父母給藥、甜菜鹼 (betaine)、肉鹼補充劑 (carnitine supplementation) 及亮葉酸鈣 (folinic acid calcium)，早期啟動對良好預後關鍵。

雜項藥物相關血栓性微血管病變

  • TMA (thrombotic microangiopathy) 與超過 75 種藥物相關

  • 75% 病例涉及九種藥物：氯匹格雷 (clopidogrel)、雌激素 (estrogen)/孕酮 (progesterone)、吉西他濱 (gemcitabine)、干擾素 (interferon)、絲裂黴素 (mitomycin)、奎寧 (quinine)、他克莫司 (tacrolimus)、替氯匹定 (ticlopidine)

  • 發病機制及自然史不同

  • 發病機制分類：

    • 累積劑量依賴：絲裂黴素 (mitomycin) C、吉西他濱 (gemcitabine)、環孢菌素 (cyclosporine)
    • 特異質或免疫介導或急性內皮毒性：奎寧 (quinine)、噻吡啶類 (thienopyridines)（替氯匹定 (ticlopidine)、氯匹格雷 (clopidogrel)）

  • 奎寧相關 TMA (thrombotic microangiopathy)：

    • 首次報告：三名患者似乎特異質 HUS (hemolytic uremic syndrome) 症候群
    • 臨床表現：
      • 嚴重 MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)、血小板計數 <50,000/μL、腎功能不全（通常需透析）
      • 神經系統功能障礙（少數患者，可能嚴重）
      • 粒細胞減少及淋巴細胞減少已報告
    • 預後：
      • 早期報告：奎寧停用及血漿置換開始後優
      • 另一系列：225 HUS (hemolytic uremic syndrome) 患者中 17 例奎寧相關 TMA (thrombotic microangiopathy)；4 例死亡，7 倖存者留下慢性腎功能衰竭
    • 暴露來源：
      • 最常見：奎寧錠吞嚥
      • 亦可：飲料（奎寧水）或草本健康補充品（金雞納 (cinchona)）
      • 謹慎病史必需建立奎寧攝取與臨床疾病連結
    • 發病機制：
      • 特異質奎寧依賴抗體
      • 針對血小板糖蛋白 IIb (integrin alphaIIb)/IIIa (integrin beta3) 及 Ib (glycoprotein Ib)/IX (glycoprotein IX) 及內皮細胞及中性粒細胞相關抗原
      • 促進中性粒細胞聚集及結合內皮細胞（藥物依賴方式）
    • 預後：顯著早期死亡率，但無重新暴露奎寧下無復發

  • 噻吡啶類 (thienopyridines)：常見藥物誘發 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 原因

    • 替氯匹定 (ticlopidine)：更高 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 百分比
      • 發生率：1:600 - 1:4814 患者暴露
    • 氯匹格雷 (clopidogrel)：
      • 發生率：4 per 1,000,000 - 1 per 8,500 - 26,000 暴露
      • CAPRIE 及 CURE 研究（各 >6,200 患者）：無 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 病例報告
      • 處方頻率高 → FDA (Food and Drug Administration) MedWatch：最常報告藥物相關 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)（>30% 病例）

  • 替氯匹定相關 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 特性：

    • ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <15%：85% 患者（反映抗 ADAMTS13 (ADAMTS13) 抗體發展）
    • 發病：通常開始後 2 - 12 週
    • 反應：相對快速對血漿置換反應
    • 復發：自發性復發可能發生

  • 氯匹格雷相關 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 特性：

    • ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <15%：僅 15% 患者
    • 臨床表現：90% 暴露患者發展 MAHA (microangiopathic hemolytic anemia) 及腎功能不全為特徵症候群
      • 無嚴重血小板減少症 (thrombocytopenia)
      • ADAMTS13 (ADAMTS13) 正常水準
    • 發病：通常暴露首 2 週內
    • 治療：可能需要數週血漿置換達成緩解
    • 血漿置換是否實際改善臨床預後：不確定
    • 復發：自發性復發不常見

HIV 相關血栓性微血管病變

  • HIV (human immunodeficiency virus) 與 TMA (thrombotic microangiopathy) 關聯自 1984 年被承認
  • 發生率：
    • TMA (thrombotic microangiopathy) 於 HIV (human immunodeficiency virus) 住院患者達 7%
    • TMA (thrombotic microangiopathy) 患者中 HIV (human immunodeficiency virus) 感染率：流行地區 15% - 50%
    • HAART (highly active antiretroviral therapy) 治療 HIV (human immunodeficiency virus) 患者：TMA (thrombotic microangiopathy) 罕見
  • 發病機制：
    • 內皮損傷假設
    • 併存機會感染可能為貢獻共同因子
  • 臨床特性：
    • 進展或未治療 HIV (human immunodeficiency virus) 患者：TMA (thrombotic microangiopathy) 快速對抗逆轉錄酶治療反應
    • 治療停止時可復發
  • 免疫相關 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)：
    • 某些 HIV (human immunodeficiency virus) 患者：免疫功能障礙 → 對 ADAMTS13 (ADAMTS13) 形成自身抗體
    • 結果：嚴重 ADAMTS13 (ADAMTS13) 缺乏及 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)（儘管 HIV (human immunodeficiency virus) 充分治療）
    • 治療反應：對血漿置換反應

妊娠相關血栓性微血管病變

  • MAHA (microangiopathic hemolytic anemia) 與妊娠相關鑑別診斷複雜

  • MAHA (microangiopathic hemolytic anemia) 見於妊娠特有條件：

    • 子癲前症 (preeclampsia)
    • 急性脂肪肝 (acute fatty liver) 與 DIC (disseminated intravascular coagulation) 相關
    • HELLP 症候群（hemolysis (溶血)、elevated liver function tests (升高肝功能檢查)、low platelet count (血小板減少)）
    • aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 及 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)

  • 診斷線索：

    • 腎及神經系統異常嚴重程度
    • TMA (thrombotic microangiopathy) 體徵症狀首次出現妊娠期間時機
    • 防止治療關鍵延遲

  • 先天性嚴重 ADAMTS13 (ADAMTS13) 缺乏患者妊娠：

    • 非常可能觸發急性嚴重發作 → cTTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura)
    • 法國 TMA (thrombotic microangiopathy) 參考中心：懷孕患者呈現首次 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 發作中 cTTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura) 24% 發生率

  • 後天自身免疫 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)：

    • 妊娠可增加復發風險
    • 症候群於妊娠後半期或產後更常見

  • 診斷線索：

    • 分娩後血小板減少症、MAHA (microangiopathic hemolytic anemia) 及器官損傷持續或惡化 → 強烈提示 TMA (thrombotic microangiopathy)
    • 妊娠常是 cTTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura) 患者首次呈現

  • 診斷檢查關鍵：

    • ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <10% 發現
    • 注意：ADAMTS13 (ADAMTS13) 水準於妊娠期減少，許多接近足月婦女可能 <50%

  • aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 與妊娠增加頻率相關發生

  • 臨床特性：

    • 主要影響初產婦呈現 MAHA (microangiopathic hemolytic anemia)、血小板減少症 (thrombocytopenia)、腎功能不全及高血壓
    • 主要於產後期（較晚發病）→ 幫助區分 HUS (hemolytic uremic syndrome) 與其他妊娠相關病因（子癲前症 (preeclampsia)、HELLP）

  • 診斷線索：

    • 儘管血壓控制，分娩後腎功能惡化 → 應提高 aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 懷疑

  • 治療：

    • 抗補體治療：器官功能（腎臟）保留時迅速開始（若補體介導過程懷疑）
    • 抗補體治療胎兒效應：未知，但似無增加胎兒風險
    • 分娩無法治療補體介導 TMA (thrombotic microangiopathy) → 患者需要繼續抗補體治療

  • HELLP 症候群發生率：

    • 約 0.5% - 0.9% 妊娠
    • 約 10% - 20% 子癲前症病例

  • 發病機制：

    • 歸因於異常胎盤發育
    • 細節仍未明確

  • 臨床表現：

    • 腹痛及/或胃腸症狀
    • 併發高血壓及蛋白尿
    • 70% 病例於分娩前，多數產後病例於娩出 48 小時內發生

  • 診斷：

    • 血片：微血管病變改變、血小板減少症 (thrombocytopenia)
    • 異常肝功能檢查

  • 鑑別診斷：妊娠急性脂肪肝 (acute fatty liver in pregnancy)、TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)、aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome)、血管炎 (vasculitis)、DIC (disseminated intravascular coagulation)、感染

    • 症狀發展時機：TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 妊娠早期，aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 常產後發生

  • 實驗室特性：

    • ADAMTS13 (ADAMTS13)：降低但非嚴重缺乏（平均 31%）
    • 血小板減少症 (thrombocytopenia)：通常輕於 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)（通常 >50,000）
    • 轉氨酶升高：更常與 HELLP 相關（vs. aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) 或 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura)）

  • 初始管理：

    • 穩定患者、治療高血壓
    • 為分娩準備
    • 分娩被考慮對 HELLP 症候群治癒

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