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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 132006_treatment-of-thrombotic-thrombocytopenic-purpura

血栓性血小板減少紫斑症治療

概述

  • 治療目標：防止微血管閉塞 & 補充 ADAMTS13 (ADAMTS13) 水準
  • 基於病因方法：
    • 先天性 ADAMTS13 (ADAMTS13) 缺乏 → 補充治療
    • 後天/自身免疫 (iTTP (immune thrombotic thrombocytopenic purpura)) → 補充 + 免疫抑制 ± 血栓中斷
  • 臨床急迫性：
    • 戲劇性呈現伴 溶血 (hemolysis) & 血小板減少症 (thrombocytopenia)
    • PLASMIC (platelet count, renal function, mental status, hemolysis, infection, malignancy) 分數 → 推測診斷 & 治療指導
    • 無治療死亡率 >90%；可能快速惡化

歷史背景

  • 1970 年前方法：脾切除術 (splenectomy)、抗血小板藥物 (antiplatelet drugs)、高劑量葡萄糖皮質激素 (glucocorticoid)、全血交換 (whole blood exchange)
  • 典範轉移：Byrnes & Khurana → 血漿提供 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 治療關鍵因子
  • 演進：血漿輸注 (plasma infusion) → 血漿置換 (plasma exchange) (PEX) 為治療標準

急性 TTP 管理

診斷 & 風險分層

  • 高指數懷疑需要
  • 檢驗前機率評估：
    • 使用 PLASMIC (platelet count, renal function, mental status, hemolysis, infection, malignancy) 分數或法國分數
    • 如果可得，治療前送檢 ADAMTS13 (ADAMTS13) 檢測（活性 + 抑制劑或 IgG (immunoglobulin G) 抗體）
    • ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <10% 於適當臨床背景確認診斷
  • 治療開始：
    • 高檢驗前機率 → 立即開始治療
    • 中等/低機率 → 臨床判斷同時等待 ADAMTS13 (ADAMTS13) 結果

初始治療

血漿型治療

  • 血漿置換 (plasma exchange) (PEX) (1.0–1.5 血漿體積) 建議
  • 血漿輸注 (plasma infusion)：考慮直到 PEX 可得或已知 先天性 TTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura) (cTTP)
  • 血小板輸注：僅預留於危及生命出血時
  • RBC (red blood cell) 輸注：TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 中安全

免疫抑制

  • 葡萄糖皮質激素 (glucocorticoid)：對於懷疑或確診 iTTP (immune thrombotic thrombocytopenic purpura)
    • 口服 潑尼松 (prednisone) 1–2 mg/kg/天（典型）
    • 甲基潑尼松龍 (methylprednisolone) 1000 mg 每日（危重疾病）
    • 比 環孢菌素 (cyclosporine)更有效（RCT 於中期分析後停止）
  • 利妥昔單抗 (rituximab)（抗 CD20 (cluster of differentiation 20)）：
    • 如 iTTP (immune thrombotic thrombocytopenic purpura) 確認（抑制劑或抗 ADAMTS13 (ADAMTS13) IgG (immunoglobulin G) negative）或高度懷疑時考慮早期
    • ↓ 惡化/復發，加速反應
    • 于 PEX 完成前給予（理想上 PEX 後以最小化移除，但勿延遲）
    • 儘管持續 PEX 於 24 小時內耗盡 CD20+ (cluster of differentiation 20 positive) 淋巴細胞

抗 VWF 治療

  • 卡普拉珠單抗 (caplacizumab)（人源化雙特異性免疫球蛋白片段靶向 VWF (von Willebrand factor) A1 域）：
    • 阻斷 VWF (von Willebrand factor)-血小板 GPIb (glycoprotein Ib)-IX (glycoprotein IX)-V (glycoprotein V) 交互作用
    • 由 ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性結果指導
    • 啟動標準：
      • 高檢驗前機率 + 待 ADAMTS13 (ADAMTS13) 結果，或
      • ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <10%（低/中等檢驗前機率）
      • 10–20% 活性之臨床判斷

隨後急性治療

  • 繼續血漿型治療 直至臨床緩解（症狀、LDH (lactate dehydrogenase)、血小板計數正常化）
  • 治療反應者：
    • 繼續 卡普拉珠單抗 (caplacizumab) 30 天課程或基於 ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性
    • 完成 iTTP (immune thrombotic thrombocytopenic purpura) 免疫治療課程
  • 治療無反應者：
    • 調查混淆條件（尤其感染）
    • 考慮替代/額外治療

追蹤

  • iTTP 患者：監控 ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性；預先免疫治療重啟 ↓ 復發發生率
  • cTTP 患者：ADAMTS13 (ADAMTS13) 補充（血漿）防止復發 & 改善妊娠預後；慢性/間歇性預防指示仍需定義

初始治療詳情

血漿置換

療效資料

  • 存活率：↑ 從 <10% 至 80–90% w/ 血漿輸注/PEX
  • 加拿大全國試驗（7 年）：
    • PEX vs 血漿輸注（兩者伴阿司匹林 (aspirin) + 雙吡達莫 (dipyridamole)）
    • 6 月完全緩解：78% (PEX) vs 31% (輸注)
    • PEX 優越性 → 移除 IgG (immunoglobulin G) 抑制劑 + 補充 ADAMTS13 (ADAMTS13)
  • 血漿輸注 (plasma infusion)：足夠 先天性 TTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura)；保留於 PEX 無法立即可得情況

血漿製品

  • **FFP (fresh frozen plasma) 或解凍血漿 (thawed plasma)**用於 PEX
  • 無冷沉澱血漿 (cryoprecipitate-poor plasma) (CPP)：無明確優勢於 FFP (fresh frozen plasma)（VWF (von Willebrand factor) 耗盡但 ADAMTS13 (ADAMTS13) 濃度/穩定性相似）
  • 溶劑-去垢劑處理血漿 (solvent/detergent-treated plasma) (SDP)：
    • ADAMTS13 (ADAMTS13) ~20% 低於 FFP (fresh frozen plasma)
    • 療效 & 過敏/蕁麻疹反應較少
    • 在英國用於所有 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 患者

治療方案

  • 體積：1–1.5 血漿體積 (40–60 mL/kg) 每日；最佳方案未確立
  • 增加體積：如初始反應差
  • 反應時間線：
    • 神經系統改善：數小時至數天（最快速）
    • LDH (lactate dehydrogenase) ↓ 50% 於 3 天內（反應者）
    • 血小板計數 ↑ 平均 5 天（正常化可需數週）
    • 腎功能改善 & 碎形紅細胞消失：較慢
  • 持續時間：繼續直至神經症狀解決 + 正常 LDH (lactate dehydrogenase) + 正常血小板計數；許多專家建議此後額外 2–3 天
  • 反應率：85–90% 於 3 週內（多數常於 10 天內；平均 16 天，範圍 3–36 天）

併發症 & 復發

  • 併發症率：歷史上達 30%，近期報告較低
    • 中心靜脈導管插入、感染、血漿過敏反應、血栓形成 (thrombosis)
  • 惡化：20–40% 於停止 PEX 後 30 天內
  • 復發：~30% 於稍後日期（通常於首年內）
  • 逐漸停止：有限資料支持突然停止 vs 逐漸停止

各患者類型療效

  • 有效伴或無明確抑制劑
  • 臨床反應常儘管持續抑制劑 & 嚴重 ADAMTS13 (ADAMTS13) 缺乏
  • 高滴度抑制劑：可能反應較慢 & 復發更頻繁
  • 不可預測穩定期間 → 反映內皮激活/損傷由共病條件 → ↑ 超大型 VWF (von Willebrand factor) 多聚體釋放 → 微血管血栓形成

免疫抑制詳情

葡萄糖皮質激素

  • 機制：減少對 ADAMTS13 (ADAMTS13) 自身抗體產生
  • 標準劑量：口服 潑尼松 (prednisone) 1–2 mg/kg/天
  • 高劑量：甲基潑尼松龍 (methylprednisolone) 1000 mg 每日（危重疾病）
  • 潑尼松 (prednisone) vs 環孢菌素 (cyclosporine) RCT：潑尼松 (prednisone)於 ↑ ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 & 抑制抗體更有效

利妥昔單抗

  • 證據基礎：主要觀察性研究
    • STAR (Steroids and Rituximab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) 試驗：因不良募集停止
    • Phase 2 研究：安全有效於急性入院 3 天內給予
      • ↓ 住院 7 天
      • 復發：10%（利妥昔單抗）vs 57%（歷史對照）
  • 劑量方案：
    • 傳統：375 mg/m² IV (intravenous) 每週 × 4 週
    • 固定低劑量：100 mg 每週 × 4 劑（phase 2 試驗 → 相似反應率）
    • 適應性劑量（法國 TMA (thrombotic microangiopathy) 小組）：依 B 細胞耗盡反應給藥
  • 預後：
    • 急性期反應率 >90% 於首月
    • ↑ 至復發時間
    • 中位至復發時間：24–29 月（英國、法國、奧克拉荷馬 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 登記資料）

抗 VWF 治療（卡普拉珠單抗）

機制 & 藥物特性

  • 靶標：VWF (von Willebrand factor) A1 域
  • 作用：阻斷與血小板 GPIb (glycoprotein Ib)-IX (glycoprotein IX)-V (glycoprotein V) 交互作用
  • 理由：停止微血管閉塞 & 器官缺血

HERCULES 試驗（Phase 3 RCT）

  • 設計：145 患者獲得 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) → 卡普拉珠單抗 (caplacizumab) vs 安慰劑每日直至最後日常 PEX 後 30 天
    • 所有患者接受日常 PEX + 葡萄糖皮質激素 (glucocorticoid)
    • ~50% 接受 利妥昔單抗 (rituximab)
  • 結果（卡普拉珠單抗 (caplacizumab) vs 安慰劑）：
    • ↑ 更快血小板計數正常化
    • ↓ PEX 天數
    • ↓ 停止 PEX 後 30 天惡化：4% vs 38%
    • ↓ 住院化：10 vs 14 天
    • ↑ 出血：65% vs 48%（自發解決）
    • 複合預後（TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 相關死亡、復發、主要血栓栓塞事件）：12% vs 49%
    • 更快器官功能障礙標記正常化

臨床建議

  • ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) 指南：於所有高 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 機率患者，當 ADAMTS13 (ADAMTS13) 檢測確認預期啟動 卡普拉珠單抗 (caplacizumab)
  • 持續時間：PEX 停止後 30 天
  • 延長治療：如 30 天期末 ADAMTS13 (ADAMTS13) 活性 <10% → 繼續直至 ADAMTS13 (ADAMTS13) >20% 防止惡化
  • 卡普拉珠單抗 (caplacizumab)單獨（無血漿）：
    • 於個別病例 & 病例系列報告
    • 指示：血漿禁忌（嚴重過敏反應、不充分靜脈進入）或患者拒絕（包括宗教異議）
    • 標籤外；共享決策製定需要
    • 需試驗

其他治療方式

  • 脾切除術 (splenectomy)：歷史首選（緩解達 50%）；現保留於抗拒病例
  • 抗血小板藥物 (antiplatelet drugs)：已過時（歷史）
  • 舊免疫抑制藥物：環磷酸胺 (cyclophosphamide)、長春新鹼 (vincristine) → 被 利妥昔單抗 (rituximab)替代
  • 其他輔助治療（已過時，考慮抗拒病例）：硫唑嘌呤 (azathioprine)、霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil)、葡萄球菌蛋白 A 免疫吸附、硼替佐米 (bortezomib)
  • 血小板輸注：
    • 歷史上避免（潛在致命性血栓栓塞事件）
    • 俄克拉荷馬 TTP-HUS 登記：54 個連續患者（47 w/ ADAMTS13 (ADAMTS13) <10%），33 接受血小板輸注 → 死亡或嚴重神經事件無差異
    • 結論：「有害證據不確定」
    • 現行實務：保留於危及生命出血；安全導管插入即使血小板 <10,000

隨後治療 & 監控

監控反應

  • 血小板計數：主要指示器
    • 良好反應：>150,000/μL ≥3 天或穩定高原
  • 每週監控：LDH (lactate dehydrogenase) & ADAMTS13 (ADAMTS13)（建議；無既定協議）
  • 碎形紅細胞：可於血小板減少症解決後持續
  • 最可靠指示器：血小板計數正常化 + 症狀改善
  • 生化反應：↑ ADAMTS13 (ADAMTS13) 水準

停止血漿置換

  • 標準：血小板計數 >150,000 ≥2 天
  • 方法：突然停止或逐漸停止（無證據支持逐漸停止益處）

門診監控

  • 首月出院後：
    • 頻繁 CBC (complete blood count) & 症狀監控（從 3×/週開始 → 若無復發月末逐漸減少至每週）
    • 如血小板 <150,000 更頻繁
    • 復發警告：血小板 <100,000
  • 復發指示器：血小板 <100,000 + 低 ADAMTS13 (ADAMTS13) 或神經症狀 → 恢復血漿治療 ± 免疫抑制/抗 VWF (von Willebrand factor) 治療
  • 如首月無復發：
    • 於 2–3 週上逐漸停止葡萄糖皮質激素 (glucocorticoid)
    • 完成 利妥昔單抗 (rituximab)課程
  • ADAMTS13 (ADAMTS13) 監控：
    • 於停止 PEX 後周期性直至正常化
    • 中等水準 (20%–正常下界) → 更頻繁監控
    • 每 3 月首年（如 <40% 更頻繁）
    • 疾病/手術 → 復發潛在觸發

復發預防

  • 免疫治療 + 抗 VWF (von Willebrand factor) 治療（卡普拉珠單抗 (caplacizumab) + 利妥昔單抗 (rituximab)）：↓ 惡化 & 復發
  • 利妥昔單抗 (rituximab)單獨：↓ 復發頻率至 ~13%；多數復發 >1 年在 PEX 停止後
  • 預先 利妥昔單抗 (rituximab)（法國 TMA (thrombotic microangiopathy) 小組研究）：
    • 48 of 233 患者 w/ ADAMTS13 (ADAMTS13) <10%：30 預先治療
    • 中位無復發存活率：9 年（無治療）vs 未達（利妥昔單抗治療）
    • 隨後研究：復發 74%（7 年追蹤，無治療）vs 15%（~3 年追蹤，利妥昔單抗）

維持治療（不確定）

  • 隨時間 ADAMTS13 (ADAMTS13) 下降患者選項：
    • 單一劑量 利妥昔單抗 (rituximab) → 1 月重新評估：
      • 如 >40% → 隱瞞進一步治療
      • 如 <40% → 額外每週劑量
    • 「維持」劑量（包括低劑量）
  • 英國 TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 登記：3 劑量水準等效性（375 mg/m² 每週 × 4、200 mg 每週 × 4、500 mg 每週 × 4）
    • 至 ADAMTS13 (ADAMTS13) 恢復或需進一步治療時間無差異
  • 多重復發無維持利妥昔單抗效應：考慮其他免疫抑制藥物或脾切除術 (splenectomy)

抗拒性 TTP

定義

  • 於 4 天內無對初始治療反應（PEX + 免疫抑制）或
  • 持續疾病活動（血小板減少症 (thrombocytopenia) 或神經症狀）

管理

  • 加強治療：
    • 高劑量葡萄糖皮質激素（1 g IV (intravenous) 甲基潑尼松龍 (methylprednisolone)每日 × 3 天）
    • 加入 卡普拉珠單抗 (caplacizumab) + 利妥昔單抗 (rituximab)（如未已給予）
  • 調查替代診斷：感染、隱匿惡性腫瘤、藥物
  • 考慮額外藥物：環磷酸胺 (cyclophosphamide)、硼替佐米 (bortezomib)、環孢菌素 (cyclosporine)、霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil)

長期考量

iTTP 患者

  • 易於復發：教育關於尋求症狀立即醫療護理
  • ↑ 風險：
    • 高血壓
    • 主要抑鬱紊亂
    • 自身免疫疾病（SLE (systemic lupus erythematosus)）
    • 卒中（對比年齡/性別匹配對照）

特殊情景

宗教考量

  • 拒絕血製品患者：卡普拉珠單抗 (caplacizumab)成功使用
  • 因子 VIII (factor VIII) 濃縮液（含 ADAMTS13 (ADAMTS13)）：用於 先天性 TTP (congenital thrombotic thrombocytopenic purpura)
  • 血漿置換伴白蛋白替換 (albumin substitution)：減少 ADAMTS13 (ADAMTS13) 自身抗體同時等待免疫抑制效應

妊娠相關 TTP

  • 回顧性資料：PEX 為初始治療選擇
  • ↑ 風險：蛻膜動脈血栓 (decidual artery thrombosis) 導致子宮內胎兒死亡

相關連結

  • HIT
  • DIC
  • 非典型溶血性尿毒症候群
  • 其他血栓性微血管病變紊亂
  • 血漿置換原則
  • 內皮結構、功能及異質性
  • 止血及血栓紊亂治療

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