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機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 139001_definition-pathogenesis

APS 的定義與病理生理

定義

  • 抗磷脂症候群 (antiphospholipid syndrome) = 自體免疫 (autoimmune)高凝血性疾病
    • 患者發生抗體對結合磷脂質的血漿蛋白
  • Sydney 標準（表 139.1）= 臨床試驗診斷標準
    • 需文件證實：
      • 血管血栓 (vascular thrombosis)，和/或
      • 產科併發症 (obstetric complications)（2/2 胎盤血管不足）
    • 加持續異常（≥1 抗磷脂 (antiphospholipid) 實驗室檢查）：
      • ↑ 抗心磷脂 (aCL, anticardiolipin) IgG 或 IgM
      • 抗 β₂-糖蛋白 I (anti-β2GPI) IgG 或 IgM
      • ㊉ 狼瘡抗凝物 (lupus anticoagulant) (LA) 檢查
    • 診斷成立：實驗室異常確認 ≥12 週後

Sydney 調查標準（表 139.1）

臨床標準

  • 血管血栓 (vascular thrombosis)（動脈 (arterial)、靜脈 (venous) 或小血管 (microvascular)）任何組織/器官
    • 由影像、都卜勒 (Doppler) 或組織病理 (histopathology) 確認
    • 組織病理診斷：血管壁無發炎 (inflammation) 證據
  • 妊娠 (pregnancy) 發病率 ← 胎盤不足：
    • ≥3 次不明原因反覆自發流產 (spontaneous miscarriage)（妊娠 <10 週）
    • ≥1 次妊娠 10 週後胎兒死亡 (fetal death)
    • 死胎 (stillbirth)
    • 子癇前症 (preeclampsia)、早產 (premature delivery)、胎盤早期剝離 (placental abruption)、子宮內生長遲滯 (intrauterine growth restriction) 或羊水過少 (oligohydramnios)（不明原因）

實驗室標準

  • 中等或高力價 aCL (anticardiolipin) 或 anti-β2GPI IgG 和/或 IgM
    • 現於≥2 次，相隔 ≥12 週
    • 標準 ELISAs (enzyme-linked immunosorbent assays) 測量
  • 狼瘡抗凝物 (lupus anticoagulant)
    • 現於≥2 次，相隔 ≥12 週
    • 按 ISTH SSC 小委員會指南檢測

確定 APS

  • ≥1 臨床標準 + ≥1 實驗室標準符合
  • 正式標準：標準化臨床研究
    • 實務：某些患者診斷為推定 抗磷脂症候群，未完全符合嚴格標準

APS 亞型

  • 繼發性 APS：全身紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus) + 抗磷脂症候群
  • 原發性 APS：「獨立型」，無 全身紅斑狼瘡
  • 災難性 APS (CAPS, catastrophic APS)：大小血管廣泛血栓 → 多器官衰竭 (multiple organ failure)（表 139.2）

災難性 APS 標準（表 139.2）

  • 標準：
    1. ≥3 個器官/系統/組織受累
    2. 臨床表現同時出現或 <1 週內
    3. 組織病理 (histopathology) 確認 ≥1 器官/組織小血管 (microvascular) 閉塞
    4. 實驗室確認抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體（LA 和/或 aCL）
  • 確定 CAPS = 全部 4 項
  • 可能 CAPS：
    • 全部 4 項除僅 2 個器官/系統/組織，或
    • 全部 4 項除缺乏實驗室確認 ≥6 週內（早期死亡、未先前檢測），或
    • 項 1、2、4，或
    • 項 1、3、4 + 第 3 事件 >1 週但 <1 月（儘管抗凝 (anticoagulation)）

抗磷脂抗體的抗原特異性

  • 自體免疫 (autoimmune) 疾病複雜性展現：
    • 抗磷脂症候群 血漿 + 人工磷脂 (synthetic phospholipid) 膜 → 蛋白複合物形成
    • 原子力顯微鏡 (atomic force microscopy) 視覺化（圖 139.1）
    • 複合物含抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體 + 多種結合血漿蛋白
  • 不明蛋白靶是否因患者臨床表現異變

β₂-糖蛋白 I (β2GPI, beta-2 glycoprotein I)

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體辨識的主要蛋白
  • 50 kDa 糖蛋白，補體 (complement)調控蛋白 (CCP, complement control protein) 超家族成員
  • 結構（圖 139.2）：
    • 5 個同源 CCP 域，各 ~60 胺基酸 (amino acid)
    • V 域含磷脂 (phospholipid) 結合位點，靠羧基末端 (carboxyl terminus)
  • 膜結合：
    • 經陽離子 (cation) 殘基 → 與膜磷脂陰離子 (anion) 極性頭交互
    • 相鄰親脂 (lipophilic) 環插入脂雙層 (lipid bilayer)
  • 構象：
    • 結合磷脂 = "J 形"魚鉤構象
      • V 域磷脂結合位點（鉤的羧基末端"倒鉤"）
    • I 域表位 (epitope) = 未結合構象時隱蔽
      • β2GPI 結合磷脂雙層時暴露
    • ↑ IgG 對 I 域 Gly40-Arg43 表位 → ↑ 血栓風險

其他蛋白靶

  • 抗磷脂症候群 患者自身抗體靶的其他蛋白：
    • 凝血酶原 (prothrombin) (II 因子)
    • V 因子
    • C 蛋白 (protein C)
    • S 蛋白 (protein S)
    • Annexin A2、Annexin A5
    • 組織因子路徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor) (TFPI)
    • 高、低分子量激肽原 (high and low molecular weight kininogen)
    • VII/VIIa 因子
    • Plasmin、Vimentin 等
  • 抗磷脂症候群 抗體結合酸性糖神經鞘脂 (acidic glycosphingolipid)（硫酸化脂 (sulfatide)）亦有描述

抗磷脂抗體的致病效應

  • 血栓及妊娠併發症多種致病機制假說（表 139.3）

I. 補體活化

  • 令人信服證據：補體 (complement)活化在 抗磷脂症候群 中扮演角色
  • 磷脂 (phospholipid) 囊泡與 抗磷脂症候群 血漿孵育 → 活化 補體多於對照
    • ↑ C5a & sC5b-9 產生（圖 139.3）
    • 可能反映囊泡上巨型免疫複合物 (immune complex) 形成
  • 修飾 Ham 試驗：
    • 69% 抗磷脂症候群 血清（血栓事件 1 年內採集）㊉
    • 86% 災難性抗磷脂症候群 血清 ㊉
    • 僅 6.8% 全身紅斑狼瘡 血清 ㊉
  • 補體 (complement)由抗 β2GPI 抗體引發活化
    • 主要經古典路徑 (classical pathway)
    • 補體調控基因生殖系變異在血栓性 抗磷脂症候群 和 災難性抗磷脂症候群 中
  • 小鼠模型支持：
    • C3 遺傳刪除 → 妊娠併發症保護
    • C3 轉化酶 (C3 convertase) 抑制劑治療 → 妊娠併發症保護

II. 抗凝和纖溶機制抑制

A. Annexin A5 抗凝屏障破壞

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體加速內皮 (endothelial) 細胞和滋養細胞 (trophoblast) 凝血反應
    • 機制：破壞 annexin A5 提供的抗血栓 (antithrombotic) 屏障
  • Annexin A5 功能：
    • 在磷脂 (phospholipid) 雙層形成 2D 晶體陣列
    • 屏蔽細胞膜陰離子 (anion) 磷脂
    • 阻止凝血蛋白結合/組裝於細胞膜
    • 防止磷脂依賴凝血 (phospholipid-dependent coagulation) 反應
  • Annexin A5 表達：
    • 內皮細胞 (endothelial cell) 高表達
    • 定位於胎盤絨毛膜細胞頂膜 (apical membrane)（母血-胎兒細胞界面）
  • 證據：
    • 懷孕小鼠抗 annexin A5 抗體處理 → 胎盤壞死、纖維化、流產
    • 懷孕 annexin A5-null 小鼠 → 胎盤梗塞 (infarction) + ↓ 窩數
  • 破壞機制（圖 139.4）：
    • 抗 β2GPI IgG/β2GPI 免疫複合物 (immune complex) 競爭排除細胞表面 annexin A5
  • 發展機制檢驗評估 annexin A5 抗凝活性破壞

B. C 蛋白路徑抑制

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體抑制多個步驟：
    1. ↓ C 蛋白 (protein C)由 凝血酶調節蛋白 (thrombomodulin)-凝血酶 (thrombin) 複合物活化
    2. 抑制 C 蛋白複合物組裝
    3. 直接抑制 APC (activated protein C) 或經輔因子 S 蛋白 (protein S)
    4. 結合 Va & VIIIa 因子 → 保護 APC 蛋白水解
    5. ↓ C 蛋白和 S 蛋白水平
  • 某些抗磷脂抗體結合 C 蛋白或 S 蛋白
  • APC (activated protein C) 抗性在 抗磷脂症候群 血漿中描述
    • 與抗 β2GPI I 域抗體相關

C. TFPI 干擾

  • 針對 組織因子路徑抑制物 (tissue factor pathway inhibitor) 自身抗體在 抗磷脂症候群 患者報告
    • 可能抑制 TFPI 下調 VIIa (factor VIIa)-組織因子 (tissue factor) 複合物對 IX、X 因子活化的能力
  • TFPI 有促血栓作用：
    • 作為促進抗磷脂誘發單核球 (monocyte) 組織因子 (tissue factor) 表達的輔因子 (cofactor)

D. 纖溶干擾

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體經由以下影響纖溶 (fibrinolysis) 機制：
    1. 結合 annexin A2 → ↓ 作為 t-PA (tissue plasminogen activator) 和 plasminogen (纖溶酶原) 受體的能力
    2. ↓ plasmin (纖溶酶) 或 t-PA 催化活性
    3. ↑ 塑化酶激活物 (plasminogen activator) 抑制劑-1 濃度
    4. 抑制 XII 因子自動活化
    5. ↓ plasmin 生成（抗 β2GPI 減弱 t-PA 介導 plasminogen 活化輔因子能力）

III. 血小板、單核球與中性粒細胞活化

血小板活化

  • 小鼠模型：抗磷脂誘發血栓源自血小板 (platelet) 活化 → 促進內皮活化 + 纖維蛋白 (fibrin) 形成
  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體可誘發血小板聚集 (platelet aggregation)
    • 經 apolipoprotein (載脂蛋白) E 受體 2'(ApoER2') 信號傳導促進
    • β2GPI 對血小板 ApoER2' 結合位點定位於 V 域
  • β2GPI 經干擾血小板–von Willebrand 因子 (von Willebrand factor)交互阻尼血小板粘著 (platelet adhesion)
    • 抗磷脂抗體 ↑ 流動系統血小板粘著經干擾此阻尼
  • 蛋白質組學 (proteomics) 研究支持血小板硫醇異構酶 (protein disulfide isomerase, PDI) 家族在促進抗磷脂血栓中的作用

單核球活化

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體 ↑ 單核球 (monocyte) 組織因子 (tissue factor) 和其他細胞因子 (cytokine) 表達
    • 經 p38MAPK 和 MEK-1/ERK 路徑活化
  • 組織因子路徑抑制物 啟動單核球抗磷脂信號傳導 → 組織因子表達
  • 抗磷脂抗體可促進單核球粒線體 (mitochondrial) 功能障礙 + 氧化壓力 (oxidative stress) → 促炎 (pro-inflammatory) 狀態

中性粒細胞活化 (neutrophil activation, NETosis)

  • 抗 β2GPI/β2GPI 複合物促進中性粒細胞 (neutrophil) 進行 淨化 (NETosis)
    • 細胞外陷阱 (neutrophil extracellular traps, NETs)可啟動凝血
  • TLR4/MyD88/MAPKs 軸活化參與 細胞外陷阱形成
  • 細胞外陷阱經由以下促進凝血：
    • 細胞外陷阱上組織因子 (tissue factor) 表達
    • 血小板聚集 (platelet aggregation)
  • 機制由蛋白質組學 (proteomics) 研究支持

IV. 血管內皮效應

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體可結合、傷害和/或活化培養血管內皮 (vascular endothelial) 細胞
  • 抗體結合內皮表面 β2GPI → 觸發信號級聯 → 促進組織因子 (tissue factor) 和粘著分子 (adhesion molecule) 表達

ApoER2' 角色

  • ApoER2' 內皮表面表達 = 抗 β2GPI/β2GPI 複合物靶
    • 觸發組織因子 (tissue factor) 和粘著分子 (adhesion molecule) 表達
  • ApoER2'⁻/⁻ 敲除小鼠證據支持在 抗磷脂症候群 血栓中的介調角色

Annexin A2 和 Toll-Like 受體

  • Annexin A2 = 血管內皮 t-PA (tissue plasminogen activator) 和 plasminogen (纖溶酶原) 受體
    • 亦為 β2GPI 在血管內皮受體
  • 可介調抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體信號傳導效應 → 促進血栓
  • Annexin A2 非跨膜 (transmembrane) 蛋白
    • 信號共受體：TLR2 (Toll-like receptor 2) 和 TLR4 (Toll-like receptor 4)
  • 下游信號傳導：
    • 涉及 TRAF6 和 MyD88
    • 組織因子 (tissue factor) 表達由 p38 MAPK 介調
  • 支持證據：小鼠 TLR-4 突變（擾亂 LPS (lipopolysaccharide) 結合）→ 注入抗磷脂抗體小鼠促血栓狀態減弱

其他血管效應

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體可刺激 mTORC 路徑 → 有助其他血管病變
  • 抗磷脂抗體活化內皮細胞 (endothelial cell) + 血小板 (platelet) → 釋放含促凝蛋白和核酸的微粒 (microparticle)

V. 滋養細胞和子宮內膜細胞效應

滋養細胞傷害

  • 在小鼠中：
    • 抗磷脂促進組織因子 (tissue factor) 表達 → 滋養細胞 (trophoblast) 傷害 + 胎兒死亡
    • 組織因子有助 C5a 誘發中性粒細胞 (neutrophil) 氧化爆發 → 促進 抗磷脂症候群 中滋養細胞和胎兒傷害
    • 加上母胎界面 annexin A5 抗凝屏障破壞

滋養細胞功能

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體可：
    • 誘發異常滋養細胞 (trophoblast) 增生、遷移 (migration) 和侵襲性 (invasiveness)
    • ↑ 滋養細胞凋亡 (apoptosis)
    • ↓ HCG (human chorionic gonadotropin) 和粘著分子 (adhesion molecule) 分泌
  • MYD88 經 TLR4 活化 → ↑ 促炎 (pro-inflammatory) 細胞因子 (IL-8、IL-1β、MCPs)
    • 影響滋養細胞存活
  • STAT3 磷酸化下調 → ↓ IL-6 表達 + ↓ 滋養細胞遷移

胎盤和子宮內膜效應

  • 抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體涉及：
    • 母體螺旋動脈 (spiral artery) 轉變和成熟破壞
    • 蛻膜 (decidua) 子宮內膜細胞分化破壞
      • 經 NFκB 信號傳導活化
  • 缺陷胎盤形成可致受損囊胚 (blastocyst) 植入 → 胎兒死亡

遺傳和蛋白質組學研究

遺傳因素

  • 遺傳因素似在抗磷脂 (antiphospholipid) 抗體發展中扮演角色
    • 家族性 抗磷脂症候群 罕見
  • 7 個家族研究（30 個體符合 抗磷脂症候群 共識標準）：
    • 抗磷脂遺傳模式呈常染色體 (autosomal) 顯性
    • 無特定連鎖 (linkage) 辨認
  • 基因表達研究（抗磷脂㊉患者末梢血單核球）：
    • 基因表達模式與血栓易感性傾向相關
    • 編碼血栓相關蛋白基因：
      • ApoE、X 因子、血栓烷 (thromboxane)
    • 與疾病無關其他基因：
      • HIF-1α、鋅指蛋白 (zinc finger protein)、MMP19、IL22 受體、CD34 前驅 (progenitor)
  • 補體 (complement)蛋白生殖系 (germline) 變異近來與血栓性 抗磷脂症候群 和 災難性抗磷脂症候群 相關

蛋白質組學研究

  • 單核球蛋白質組學 (proteomics)（抗磷脂症候群 患者合血栓史）：
    • 差異表達蛋白含：
      • Annexin A1、Annexin A2
      • Ubiquitin Nedd8、Rho A 蛋白
      • 蛋白硫醇異構酶 (protein disulfide isomerase, PDI)、Hsp60
  • 血小板和血漿蛋白質組學 (proteomics)（LA ㊉ 患者合血栓栓塞史）：
    • 支持 PDI (protein disulfide isomerase) 和 細胞外陷阱 (neutrophil extracellular traps)在 抗磷脂症候群 相關血栓中的角色
    • PDI 家族成員在血小板和血漿中上調 vs 對照
    • 白細胞彈性蛋白酶抑制劑 (SERPINB1, serpin B1) = 細胞外陷阱形成拮抗劑 → ↓
    • 檸檬酸化組蛋白 (citrate histone) H3 = 細胞外陷阱特異標記 → ↑

See Also

  • 高凝血狀態
  • 靜脈血栓栓塞
  • 止血和血栓概論
  • 抗磷脂檢驗
  • 臨床表現
  • 災難性抗磷脂症候群
  • 本質血小板增多症病理生物學
  • 血友病抑制物

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