heme101
機轉深潛層 · 來自 Williams Hematology 拆解筆記 143002_heparin

肝素

結構與來源

  • 富含肥大細胞 (mast cell)的哺乳動物組織硫酸化多醣體 (sulfated polysaccharide)
  • 最常見商業肝素：豬腸粘膜
  • 交替聚合物：d-葡萄糖醛酸 (d-glucuronic acid) & N-乙醯-d-葡萄糖胺 (N-acetyl-d-glucosamine)

作用機轉

  • 活化抗凝血素 (antithrombin)(舊稱抗凝血酶 III (antithrombin III)) → 加速凝血酶 (thrombin) & Xa 因子 (Factor Xa)抑制
  • 抗凝血素 (antithrombin): 58-kDa 單鏈多肽、絲氨酸蛋白酶抑制劑 (serpin)超家族、肝臟合成、血漿濃度 2.6 ± 0.4 μM；作為自殺底物作用
  • 五糖序列結合:
    • 肝素經由獨特五糖序列結合抗凝血素 (antithrombin)
    • 存在於約 1/3 商業肝素鏈；缺乏者 → 最少抗凝活性
  • 構象改變:
    • 五糖序列結合 → 活性中心環反應性改變
    • ↑ Xa 因子 (Factor Xa) 抑制速率 ≥100 倍；單獨對凝血酶 (thrombin) 抑制作用少
  • 三元複合體(凝血酶 (thrombin) 抑制):
    • 肝素橋接抗凝血素 (antithrombin) + 凝血酶 (thrombin) → 穩定共價複合體
    • 需要 ≥18 醣化單位的鏈(分子量 ≥5400)
    • 非分級肝素平均分子量 = 15,000 (範圍 5000–30,000) → 大多數鏈充分
    • 抗-Xa (anti-Xa)：抗-IIa (anti-IIa) 比 = 1:1

肝素輔因子 II (Heparin Cofactor II)

  • HCII (Heparin Cofactor II): 66-kDa 絲氨酸蛋白酶抑制劑、血漿濃度 1.2 ± 0.4 μM；特異性凝血酶 (thrombin)抑制劑
  • 活性位點：Leu444–Ser445 (不被其他凝血蛋白酶切割)
  • 肝素或硫酸皮膚素 (dermatan sulfate)結合 → 排位陰離子 N 端 → 拴定於Exosite-1在凝血酶 (thrombin)上
  • 最大催化作用：≥26 醣化單位鏈(分子量 ≥7800)
  • 臨床：肝素對 HCII 親和力 < 抗凝血素 (antithrombin)；需求 ~10 倍高濃度 → 高劑量時才有貢獻

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) 釋放

  • 肝素從內皮細胞釋放TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)
  • TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor): Xa 因子 (Factor Xa) 依賴性組織因子 (tissue factor)–結合第 VIIa 因子 (Factor VIIa)抑制劑
  • 更長鏈釋放更多 TFPI

藥理學

  • 途徑: 非口服(靜脈或皮下)；靜脈最常見於治療使用
  • 血漿蛋白結合:
    • 結合各種蛋白(非抗凝血素 (antithrombin)) → ↓ 抗凝活性
    • 變動水平：急性期反應物 ↑ 在病患、高分子量vWF (von Willebrand factor)多聚體、PF4 (platelet factor 4)來自活化血小板
    • → 反應不可預測 → 監測必需
  • 清除:
    • 快速飽和：內皮細胞 + 巨噬細胞 (macrophage) → 內吞作用/解聚合
    • 慢速一級反應：腎臟
    • 治療劑量：飽和機制主導 → 非線性劑量反應
  • 半衰期(劑量依賴):
    • 25 U/kg 靜脈 → ~30 分
    • 100 U/kg 靜脈 → ~60 分
    • 400 U/kg 靜脈 → ~150 分

監測

  • 活性部分凝血素時間 (activated partial thromboplastin time, aPTT): 最常見；治療範圍 2–3 倍基線
    • 警語：試劑/凝血儀變異性 → 實驗室需確立本地範圍
  • 抗-Xa 因子 (anti-Factor Xa): 0.3–0.7 U/mL；尚未標準化；越來越受歡迎
  • ACT (activated clotting time): 高劑量肝素 (>100 U/kg)
    • 經皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention) 無 GPIIb/IIIa (platelet glycoprotein IIb/IIIa)：250–300 秒
    • 經皮冠狀動脈介入治療伴 GPIIb/IIIa：200–250 秒
    • CPB (cardiopulmonary bypass)：>480 秒
    • ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)：140–240 秒

肝素抗性 (Heparin Resistance)

  • 定義：>35,000 U/天達治療 aPTT (高達 25% 的 VTE (venous thromboembolism) 患者)
  • 許多儘管 aPTT 亞治療級仍有治療級抗-Xa
  • 真正抗性: 先天/後天抗凝血素 (antithrombin)缺乏或 ↑ 肝素結合蛋白

給藥

  • 預防: 5000 U 皮下 bid–tid；無須監測
  • 治療: 體重基礎分層表；監測必需(亞治療 → ↑ 復發血栓)
  • 無監測皮下(低分子肝素替代): 333 U/kg 皮下負荷 → 250 U/kg 皮下 bid
    • 與低分子肝素治療 VTE 同等有效；腎功能不全的選項

限制

限制 機制
低劑量生物可用率差 長鏈吸收受限
劑量依賴性清除 內皮細胞結合
反應變動 血漿蛋白結合(患者間變動)
↓ 血小板豐富血栓附近活性 被[[PF4
限制對原凝酶結合 Xa 和纖維蛋白結合凝血酶 肝素–抗凝血素複合體無法抑制這些
  • 纖維蛋白結合凝血酶 (thrombin)保護 → 經由局部血小板活化和第 V 因子 (Factor V)、第 VIII 因子 (Factor VIII)、第 XI 因子 (Factor XI)回饋活化觸發血栓生長

副作用

出血

  • 最常見副作用
  • 危險因子：更高劑量、伴發抗血小板/纖維蛋白溶解藥物、近期手術/創傷、止血缺陷
  • 逆轉: 魚精蛋白硫酸鹽 (protamine sulfate) 1 mg 每 100 U 肝素靜脈(緩慢輸注以 ↓ 過敏樣反應風險)

HIT (Heparin-Induced Thrombocytopenia)

  • 肝素誘發血小板減少症 (heparin-induced thrombocytopenia): IgG 抗體對PF4 (platelet factor 4)上肝素暴露新抗原
    • 抗體結合肝素–PF4 複合體 + 血小板Fc 受體 (Fc receptor) → 血小板活化 + 促凝血微粒
  • 血栓：DVT (deep vein thrombosis)、PE (pulmonary embolism) (靜脈)；缺血性中風 (ischemic stroke)、[acute-MI|急性心肌梗塞 (acute myocardial infarction)]；罕見：遠端主動脈/髂動脈血小板豐富血栓 → 肢體缺血
特性 詳細
血小板減少症 (thrombocytopenia) 血小板 ≤100K/μL 或 ↓ ≥50% 自基線
時程 血小板下降 5–10 天肝素開始後
肝素類型 非分級肝素 > 低分子肝素
患者類型 手術 > 醫療；女性 > 男性
血栓 (thrombosis) 靜脈 > 動脈
  • 血栓 (thrombosis)(靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism))：DVT (deep vein thrombosis)、PE (pulmonary embolism) (靜脈)；缺血性中風 (ischemic stroke)、[acute-MI|急性心肌梗塞 (acute myocardial infarction)]；罕見：遠端主動脈/髂動脈血小板豐富血栓 → 肢體缺血
  • 診斷: ELISA (敏感、可能 + 無臨床 HIT)；[serotonin-release-assay|血小板血清素釋放試驗 (serotonin release assay)]
  • 處理:
    • 停止所有肝素
    • 替代抗凝血藥：阿加曲班 (argatroban)、比伐盧定 (bivalirudin)、達那肝素 (danaparoid)、磺達肝癸鈉 (fondaparinux)或利伐沙班 (rivaroxaban)
    • 絕不給血小板輸注
    • 絕不給華法林 (warfarin)直到血小板計數正常化(蛋白 C (protein C) 耗盡風險 → 皮膚壞死)
    • 如華法林已開始 → 給維生素 K (vitamin K)恢復國際正常化比值 (International Normalized Ratio, INR)
    • 評估DVT (deep vein thrombosis)

骨質疏鬆症 (Osteoporosis)

  • 治療劑量 >1 月 → ↓ 骨密度(高達 30% 患者)
  • 症狀性脊椎骨折：2–3%

肝臟轉酶升高 (Elevated Liver Enzymes)

  • 輕度 ↑ 肝臟轉酶無 ↑ 膽紅素；停止後正常化；機制未知

參考資訊

  • 抗凝血藥
  • 低分子肝素
  • 磺達肝癸鈉
  • 非口服直接凝血酶抑制劑
  • HIT 病理學
  • 抗血小板藥

← 返回抗凝血藥