凝血病學與肝臟病

肝臟病的凝血障礙表現反映了促凝與抗凝機制之間的相互作用。肝硬化 (cirrhosis) 患者同時面臨出血與血栓風險升高。

凝血因子 (coagulation factors) ↓ → 止血功能受損
維生素K (vitamin K) 缺乏 → 凝血異常
異常纖維蛋白原血症 (dysfibrinogenemia) → 凝聚異常
全身纖溶亢進 (systemic fibrinolysis) → 纖維蛋白 (fibrin) 降解↑
- 臨床表現範圍：無症狀實驗室異常～威脅生命出血
- 自發性出血多源自食管靜脈曲張 (esophageal varices) 破裂，非凝血異常

凝血因子與維生素K代謝

肝臟功能不全→大多數凝血因子 (coagulation factors) 合成↓。凝血因子 (coagulation factors) 缺乏程度反映肝損傷嚴重度。Factor VII (prothrombin time factor) 半衰期最短(6 hr) → 常早期↓ → PT/INR延長。相反，Factor VIII (antihemophilic factor)、vWF (von Willebrand factor) 可正常或↑(因肝外代償性合成↑或肝清除↓)。

肝病患者Factor II (prothrombin)、VII (proconvertin)、IX (Christmas factor)、X (Stuart-Prower factor) ↓可源自維生素K (vitamin K) 缺乏(營養不良、吸收不良、抗生素使用、膽管阻塞)。維生素K (vitamin K) 為γ-羧化輔酶，將無活性前體轉化為生物活性因子。

檢驗診斷與限制

PT/INR與部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time, PTT) 延長提示因子異常 → 個別因子檢測確認。INR納入Child-Pugh評分與終末期肝病模型評分，估計肝病嚴重度與移植分層。

PT/INR或PTT的局限性：

INR未經肝硬化 (cirrhosis) 患者驗證
缺乏證據顯示血漿或促凝劑糾正異常值能預防出血

PT/INR或PTT與出血無相關的原因：

肝病↓促凝蛋白，也↓抗凝蛋白(抗凝血酶 (antithrombin)、protein C (protein C)、protein S (protein S))
PT/INR與PTT僅反映促凝蛋白，不反映抗凝蛋白、內皮、血小板數與功能改變
血栓生成試驗 (thromboelastography, TEG) → RCT證實可指導靜脈曲張 (varices) 與非靜脈曲張出血的輸血，TEG用途↓血製品使用且無損止血功能

纖維蛋白原與纖溶異常

纖維蛋白原合成通常保留 → 除非肝病重症。約75%急性與慢性肝病患者發生獲得性異常纖維蛋白原血症。纖維蛋白單體聚合異常可能與纖維蛋白原上唾液酸殘基過量有關 → 干擾凝血酶活性。

獲得性異常纖維蛋白原血症實驗室表現：

PT、PTT或凝血酶時間↑
免疫測定纖維蛋白原正常或↓
功能性測定纖維蛋白原↓
高纖溶與出血風險關係有爭議
- 除t-PA與PAI-1外，所有纖溶蛋白由肝合成
- 纖溶 (fibrinolysis) ↑誘因：感染、手術、腹水 (ascites)、肝合成異常
- 實驗室可顯示纖溶 (fibrinolysis) ↑，但不能充分評估整體促/抗纖溶活性平衡
理論上高纖溶加重出血
- 凝血因子 (coagulation factors) 消耗↑
- 纖維蛋白 (fibrin) 聚合抑制↑
- 血小板聚集↓(vWF (von Willebrand factor) 與糖蛋白Ib (glycoprotein Ib) 及αIIbβ₃降解)

肝病相關出血的治療

無症狀止血異常的糾正不指示治療且可能有害。

出血患者可考慮多種血製品：

血小板輸注 (platelet transfusion) → 維持計數 >50 × 10⁹ /L
RBC輸注 (red blood cell transfusion) → 維持足夠Hb或Hct、解決症狀性貧血 (anemia)。RCT示上消道出血患者限制性RBC輸注閾值(<7 g/dL) → ↓再出血、↑存活
凝血酶原複合濃縮液 (prothrombin complex concentrate, PCC) → 改善凝血檢測，但臨床結果需進一步研究。PCC不利影響包括血栓 (thrombosis) 併發症與過敏反應
新鮮冷凍血漿 (fresh frozen plasma, FFP) → 可考慮，但改善凝血參數需大量製品→容量超負荷風險高 → 指南建議勿用

維生素K (vitamin K)：

口服維生素K (vitamin K) → 可考慮用於可能的維生素K (vitamin K) 缺乏患者
靜脈注射 → 作用更快但有小的過敏性休克風險
避免皮下與肌肉注射(吸收不一致、血腫 (hematoma) 風險)

重組Factor VIIa (recombinant Factor VIIa, rFVIIa)：

短暫正常化PT，但臨床結果改善相關性不一致
活動性GI與靜脈曲張 (varices) 出血RCT未顯示優於安慰劑
某些侵襲性手術預防時↓血液喪失與血製品需求，但最優劑量與用途仍不明確
動脈血栓栓塞事件 (arterial thromboembolism) 風險↑ → 潛在益處被抵消
2016 AASLD指南：不建議用FFP或rFVIIa正常化肝硬化 (cirrhosis) 患者門脈高壓出血的INR

纖維蛋白原 (fibrinogen) 與抗纖溶 (antifibrinolytic)：

高纖溶 (fibrinolysis) 與異常纖維蛋白原血症 (dysfibrinogenemia) 可加重出血
纖維蛋白原 (fibrinogen) 濃縮液或冷沉澱 → 可幫助控制纖維蛋白原 (fibrinogen) ↓患者出血
高纖溶 (fibrinolysis) 與創傷、產後出血 (postpartum hemorrhage, PPH) 相關。Cochrane系統評價：曲安西龍酸 (tranexamic acid) (抗纖溶 (antifibrinolytic) 劑) → ↓產後失血、↓創傷患者死亡率
曲安西龍酸 (tranexamic acid) ↓肝移植 (liver transplantation) 出血與輸血需求 → 血栓 (thrombosis) 風險需評估

肝病患者高凝與血栓

肝硬化 (cirrhosis) 患者VTE (venous thromboembolism) 發生率報告不一，但患者仍有VTE風險、非「自身抗凝」。DVT (deep vein thrombosis) 或PE (pulmonary embolism) 報告發生率0.5%-6.3%。血栓 (thrombosis) 可涉及門靜脈 (portal vein)、腸系膜靜脈 (mesenteric vein)、肝靜脈 (hepatic vein)。

門脈血栓 (portal vein thrombosis, PVT)：

肝硬化 (cirrhosis) 患者患病率約0.6%-15.8%
與肝移植 (liver transplantation) 預後不良相關
肝病患者儘管出血風險↑，仍受益於預防性或治療性抗凝
- PVT與預後不良、靜脈曲張 (varices) 出血風險↑相關
- 微血管血栓 (microvascular thrombosis) 被提議促進肝纖維化 (hepatic fibrosis) 與肝硬化 (cirrhosis) 進展
臨床決策受限因素
- 最優劑量、療程、監測研究不足
- 抗凝劑選擇與臨床益處-安全性不明
- VKA (vitamin K antagonist) 抗凝複雜 → INR測量不可靠
目前無標準方法識別需血栓 (thrombosis) 預防的患者，也無方法協調出血風險↑
2020 ACG指南：預防性抗凝
- 無出血或血小板 <50 × 10⁹ /L的肝硬化 (cirrhosis) 住院患者 → 建議藥物VTE預防
- 等待肝移植 (liver transplantation) 患者 → 可能受益於圍手術期一級預防(PVT惡化影響移植後長期預後)
治療性抗凝指示： DVT (deep vein thrombosis)、PE (pulmonary embolism)、PVT、Budd-Chiari症候群 (Budd-Chiari syndrome)
2020 ACG指南：治療性抗凝
- 急性主要PVT、腸系膜靜脈 (mesenteric vein) 血栓 (thrombosis) → 建議抗凝
- 肝硬化 (cirrhosis) 患者PVT向腸系膜靜脈 (mesenteric vein) 延伸 → 建議抗凝
- 風險-益處需謹慎考量
β-阻滯劑 (beta-blocker)： 預防需抗凝患者的靜脈曲張 (varices) 出血(或β-阻滯劑不安全時用內視鏡治療)
慢性PVT： 抗凝價值更不確定
- 可考慮用於：高凝傾向↑、血栓 (thrombosis) 進展、腸繫膜靜脈延伸導致腸缺血史、或預期肝移植 (liver transplantation)

直接口服抗凝劑 (direct oral anticoagulant, DOAC)：