砷三氧化物

腫瘤學適應症

砷三氧化物 (arsenic trioxide, ATO) 為復發或難治性急性前髓性白血病 (acute promyelocytic leukemia, APL) 一線治療藥物。亦被發現對其他血液惡性腫瘤如骨髓發育不良症候群 (myelodysplastic syndrome)、多發性骨髓瘤 (multiple myeloma) 及非何杰金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma) 有效。

心臟毒性

慢性 ATO 使用可導致心臟毒性包括 QT延長、心室心律不整 (ventricular arrhythmia)、尖端扭轉型心律不整 (torsades de pointes) 及猝死 (sudden cardiac death)。較少報告心血管事件包括其他心電圖變化、心肌炎 (myocarditis)、心包炎 (pericarditis)、心肌梗塞 (myocardial infarction) 及心衰 (heart failure)。心肌損害可能不可逆 (irreversible) 且有時致命。

心臟毒性機制

砷誘發凋亡 (arsenic-induced apoptosis)

濃度依賴性：0.5–2.0 mol/L 時誘發
影響因素：細胞類型、時間、暴露濃度
凋亡途徑：ROS-線粒體破壞、Caspase 活化 (caspase activation) (Caspase 3)、MAPK 訊號傳遞 (MAPK signaling)、p53

砷誘發其他心臟毒性機制

血管內皮細胞 (vascular endothelial cell)：一氧化氮 (nitric oxide) 耗盡
發炎介質 (inflammatory mediator) 合成 ↑：血小板活化因子 (platelet-activating factor)、前列環素 (prostacyclin)、腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、NF-κB

QT延長機制

(1) 鈣離子電流 ↑：心肌細胞鈣離子電流 (calcium current)、Ica 及 L 型通道 (L-type calcium channel) (L 型鈣離子電流) 上調
(2) 鉀離子通道 ↓
- 心臟人類相關基因 (human ether-a-go-go-related gene, hERG) 表面表現 ↓
- Ik1 (inward rectifier potassium current) (內向整流鉀電流) 下調
- 心肌細胞動作電位 (action potential) 時間延長

心臟纖維化 (cardiac fibrosis)

機制：ATO 增加 TGF-B1 (transforming growth factor-beta 1) 分泌
結果：不利心臟電學事件

砷誘發動脈硬化機制

生長因子 (growth factor) mRNA 轉錄本 ↑：GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)、TGF 貝塔 (transforming growth factor beta)
發炎細胞激素 (inflammatory cytokine) ↑：腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-alpha)、白介素-6 (interleukin-6)
血小板聚集 (platelet aggregation) ↑
纖維蛋白溶酶原活化抑制劑 (plasminogen activator inhibitor, PAI-1) 表現 ↑ → 纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) ↓

預防與治療

活性氧清除劑 (free radical scavenger) 與抗氧化劑 (antioxidant) (抗壞血酸 (ascorbic acid) [維他命C (vitamin C)]；α-生育酚 (alpha-tocopherol) [維他命E (vitamin E)]；穀胱甘肽 (glutathione) [GSH]；類胡蘿蔔素 (carotenoid)、黃酮類 (flavonoid) 及抗氧化酶如穀胱甘肽還原酶 (glutathione reductase)、穀胱甘肽過氧化酶 (glutathione peroxidase) 及穀胱甘肽S-轉移酶 (glutathione S-transferase)) 提供可能方式治療砷誘發心損害。

另外，某些有價值藥用植物對 ATO 誘發毒性示心臟保護效果如紫茉莉、黃麻、丹參、水飛薊及訶子，於較小型研究中。

定期心電圖 (electrocardiogram, ECG) 監測、電解質監測與補充及使用心臟保護藥物如貝他阻滯劑 (beta-blocker) 及血管張力素轉化酶抑制劑 (ACE inhibitor) (如適應) 為偵測及迴避 ATO 引起心血管事件之策略。

腫瘤學適應症

心臟毒性

心臟毒性機制

預防與治療

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