Biostatistics & Study Design (Hematology-Oncology)

概覽

一句話

考試與臨床都繞著同一組工具轉：sensitivity／specificity／PPV／NPV 與 likelihood ratio、RR／OR／HR 的適用場合、NNT = 1／ARR、Kaplan-Meier 與 Cox regression、ITT vs per-protocol、PFS vs OS。三個最常被弄錯的地方：(1) p value 的定義是「假設 null hypothesis 為真時看到這種 data 的 probability」，不是「null hypothesis 為真的 probability」——這是醫學文獻中最頑固的誤解之一¹；(2) Confidence interval 不是「有 95% probability 涵蓋真值」的保證，而是一段「與 data compatible」的範圍，「significant」與「confidence」這兩個詞本身就在誤導讀者²；(3) HR 建立在 proportional hazards assumption 上，一旦 assumption 被違反（immunotherapy trial 中很常見的 non-proportional hazards），HR 的解釋就失真——此時要改看 **RMST（restricted mean survival time）**等替代指標。³⁴

看到就要想到

看到	想到
SnNout	Sensitivity 高 → negative 可 rule out
SpPin	Specificity 高 → positive 可 rule in
PPV／NPV	隨 prevalence 浮動——這是最常被忽略的一格
Likelihood ratio（LR）	不受 prevalence 影響；把 pretest probability 推成 posttest probability
RR	Cohort study／RCT 才說得出口
OR	Case-control study 的語言
HR	Survival analysis（Cox）；建立在 proportional hazards assumption 上
ARR / RRR	Absolute vs relative——relative 值會放大觀感
NNT = 1／ARR	「要治幾個才真的救到一個」
Kaplan-Meier + log-rank	Survival curve 與組間比較
Cox proportional hazards	Multivariable survival analysis，報 HR + CI
Proportional hazards assumption 被違反（curve crossing、late separation）	HR 失真 → 改看 RMST／win ratio／AFT³⁵
Immortal time bias	Time-dependent variable 處理不當造成的 bias⁵
Competing risks	非目標 cause of death 會扭曲 cumulative incidence⁵
PFS 作為 OS 的 surrogate endpoint	Correlation 未必成立——需要實證檢驗⁴
ITT vs per-protocol	ITT 保留 randomization；PP 引入 bias
Crossover	Control arm progression 後可換藥 → 稀釋 OS 差異
Lead-time / length-time bias	Screening study 的兩個經典幻覺
Type I（α）／Type II（β）／power	False positive／false negative／偵測能力

概念與指標

讀任何一個數字之前先問四件事

問題	為什麼
這個指標的 denominator 是誰？	RR、OR、HR 的 denominator 不同，適用的 study design 也不同
它是 absolute 還是 relative？	RRR 聽起來大、ARR 才決定 NNT
Prevalence 是多少？	PPV／NPV 會隨之劇烈改變；LR 不會
背後的 assumption 成立嗎？	HR 需要 proportional hazards；surrogate endpoint 需要已被驗證的 surrogacy³⁴

PPV vs likelihood ratio——一個會飄，一個不會

	Sensitivity／specificity	PPV／NPV	Likelihood ratio（LR）
屬於誰	Test 本身的性質	Test + 這群人	Test 本身的性質
隨 prevalence 變動	否	是	否
用途	選 test	解釋這一位病人的結果	把 pretest probability 推成 posttest probability

▸ 一句話記法：Sensitivity 與 specificity 描述「這把尺」，PPV 描述「這條街」。 同一把尺搬到 rare disease 的街上，positive 結果的意義會塌掉——這就是 rare disease screening 必然產生大量 false positive 的數學原因。

HR vs RMST——proportional hazards assumption 是那條分界

	Hazard ratio	RMST（restricted mean survival time）
前提	Proportional hazards assumption 成立	不需要
意義	任一時點的 hazard 比	一段期間內的平均 survival time 差／比
Curve crossing 時	失真	仍可解釋
常見場景	傳統 cytotoxic chemotherapy	Immunotherapy（non-proportional hazards 常見）⁴

▸ 一句話記法：先看 KM curve 的形狀，再決定要不要相信那個 HR。 Curve crossing、late separation、或有明顯的「delayed effect」，就是 proportional hazards assumption 出問題的訊號；此時可用 stratified Cox、frailty model、RMST、win ratio、accelerated failure time (AFT) model 等替代方案。³⁵

讀一篇 trial

flowchart TD
  A["一篇新 trial"] --> B["Population：收了誰？<br>能不能外推到我的病人"]
  B --> C["Control arm 是不是當代 standard of care"]
  C --> D{"Primary endpoint 是什麼"}
  D -- "OS 這類 definitive endpoint" --> E["直接看 effect size"]
  D -- "PFS / ORR / MRD 等 surrogate endpoint" --> F["這個 surrogacy 被驗證過嗎<br>與 OS 的 correlation 有多強"]
  E --> G["Effect size：HR / RR / OR + 95% CI<br>CI 有沒有跨過 1.0"]
  F --> G
  G --> H{"先看 KM curve 形狀"}
  H -- "curve 平行 assumption 看似成立" --> I["HR 可以照字面解讀"]
  H -- "curve crossing 或 late separation" --> J["Proportional hazards 可能被違反<br>改看 RMST 或其他方法"]
  I --> K["換算成 absolute：ARR 與 NNT"]
  J --> K
  K --> L["分析品質：ITT？blinding？loss to follow-up？<br>有沒有 crossover 稀釋 OS？"]
  L --> M["Subgroup analysis 只能 hypothesis-generating<br>除非 prespecified 並校正 multiple comparison"]
  M --> N["回到病人：shared decision-making"]

證據法庭——門口兩位檢查員，庭上三種判詞

每一篇 trial 都要上這座法庭。門口先站著兩位個性完全相反的檢查員。

阿敏（Sensitivity） 膽子大，寧可錯抓一百也不放過一個；正因為他不放過，他說「沒事」的時候你才能真的放心——SnNout。阿特（Specificity） 龜毛到極點，非鐵證不點名；正因為他這麼挑，他一旦說「就是他」，幾乎不會錯——SpPin。

但這兩人的評語能不能直接信？要看這條街上壞人多不多——PPV 與 NPV 隨 prevalence 浮動（prevalence 1 % 時，就算 sensitivity 與 specificity 都 95 %，PPV 也只剩一成多）。唯一不受 prevalence 影響的是 likelihood ratio（LR），它負責把 pretest probability 推成 posttest probability。

庭上有三種判詞，用錯場合就會被駁回：RR 只有 cohort study 與 RCT 說得出口；OR 是 case-control study 的講法；HR 用在跟時間賽跑的 survival analysis（Cox）。注意 HR 0.65 的意思是 hazard 降低 35 %，不是 65 %。判決成立的門檻：比值的 95 % CI 不可以碰到 1.0（absolute difference 則是看 0）。

陪審團真正在乎的其實是最務實的那一句：要治幾個人才真的救到一個——NNT = 1 / absolute risk reduction（ARR），一般 NNT <50 才算有感。

最後是兩種誤判與兩個障眼法：Type I 冤枉好人（false positive）、Type II 放走壞人（false negative）；ITT 照當初 randomization 的分組來算才保得住 randomization，per-protocol 只算乖乖聽話的人，會帶進 bias；screening study 則要小心 lead-time bias（只是提早知道，並沒有活比較久） 與 length-time bias（篩到的多半是長得慢的 tumor）。

▸ 口訣：「阿敏說沒事就放心（SnNout）、阿特說有就是有（SpPin）、PPV 隨 prevalence 飄、LR 不飄、CI 不碰 1、NNT = 1/ARR。」

角色	硬事實	記憶鉤
Sensitivity	True positive rate	SnNout — negative 可 rule out
Specificity	True negative rate	SpPin — positive 可 rule in
PPV / NPV	隨 prevalence 變動	看街上壞人多不多
LR	不受 prevalence 影響	Pretest → posttest probability
RR / OR / HR	Cohort-RCT／case-control／survival analysis	HR 0.65 = 降 35 %
NNT	1 / ARR，<50 有意義	救幾個才救到一個
ITT vs per-protocol	ITT 保留 randomization	照分組算，不照聽話算

為什麼直覺不可靠

我們的腦是一台 high-sensitivity、low-specificity 的偵測器——statistics 是為了修正它而發明的

這一則不談 pathology，談的是為什麼這一章非學不可：因為人類對 probability 的直覺，是在一個完全不同的環境裡被打磨出來的。

祖先環境的推論長成這樣：sample 小、回饋快、事件頻繁、後果立即。「這叢草在動」與「上次草動是豹」之間的關係，可以靠幾次經驗學會。在那個世界裡，沒有人需要處理「prevalence 萬分之一」這種量級的 conditional probability——因為那種事件根本不會在一個人的一生中被觀察到足夠次數。

更關鍵的是代價不對稱：把風聲當成豹（false positive）的代價是白跑一趟；把豹當成風聲（false negative）的代價是死。天擇在這個賠率下會把偵測門檻壓得很低。換句話說：

我們的直覺被調校成一個「high-sensitivity、low-specificity」的 screening 工具，而且它從來不曾被要求校正 base rate。

▸ 臨床落點 1：Base rate neglect 就是 PPV 被高估的根源。 Sensitivity 95%、specificity 95% 聽起來很強，但把它放在 prevalence 1% 的族群裡：每 1000 人有 10 個真病人（抓到約 9.5 個），990 個健康人卻產生約 49.5 個 false positive——PPV ≈ 9.5 ÷ 59 ≈ 16%。Test 沒變，答案卻天差地遠，因為變的是那條街。實務上的解法很簡單：把百分比換成人頭數，直覺立刻回來。

▸ 臨床落點 2：這解釋了為什麼「rare disease screening」在數學上注定製造大量 false positive，也解釋了為什麼 screening 的門檻應該由 prevalence（也就是族群 risk）來設定，而不是由 test 有多好來設定。臨床上每天在用：low-risk 病人的 positive D-dimer 意義不同於 high-risk 病人的 positive D-dimer。

▸ 臨床落點 3：同一個 bias 也解釋了我們為什麼會誤讀 p value。 大腦想知道的是「這個 hypothesis 對不對」，但 p value 回答的是「假設 null 為真時，看到這種 data 有多不尋常」——條件被反過來讀了。這正是文獻中最頑固的統計誤解。¹ 而「significant」「confidence」這兩個詞更是火上加油——它們用日常語感暗示了一種 data 根本沒給的確定性，改用「compatibility」來描述才誠實。²

▸ 臨床落點 4：SnNout／SpPin 其實是在教你「刻意反著用直覺」。 直覺會在 positive 結果上過度反應（因為祖先環境的 false negative 太貴）；統計素養要求你在 high-sensitivity 的 test 上重視 negative 結果、在 high-specificity 的 test 上才重視 positive 結果。這一條之所以要背，就是因為它與本能相反。

▸ 臨床落點 5：「Relative risk 比 absolute risk 更有說服力」也是同一台偵測器在作祟。 「降低 50% risk」是一個沒有 denominator 的敘事，而我們的認知天生偏好敘事。NNT = 1／ARR 的功能就是把 denominator 硬塞回來——它是一個專門用來抵抗直覺的裝置。

▸ 臨床落點 6：我們也偏好「早一點知道」，這就是 surrogate endpoint 的心理引力。 PFS 比 OS 早、ORR 比 PFS 更早，而越早的 endpoint 越可能與真正重要的結果脫鉤——liver cancer immunotherapy 的資料顯示 PFS 與 OS 的 correlation 只有中度到低度。⁴ 同一種「提早知道就是進步」的錯覺，也正是 screening study 裡 lead-time bias 的本質：診斷時間往前挪，survival time 的起點就跟著往前挪，curve 變好看了，人卻沒有多活。

▸ 臨床落點 7：最後，我們是強迫性的 pattern recognizer，所以會在 data 裡看到不存在的結構。 這就是為什麼 subgroup analysis 只能 hypothesis-generating、為什麼 multiple comparison 必須被校正、為什麼 immortal time bias 這種「只要活得夠久就會被分到好組」的錯誤那麼難自己看出來。¹⁵ 統計方法不是為了讓數字看起來嚴謹，而是為了在直覺必然出錯的地方架上護欄。

被追問到底：這個數字在騙你，你看得出來嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 一個 test sensitivity 95%、specificity 95%，用在 prevalence 1% 的族群。病人驗出 positive，他真的有病的 probability 大約是多少？ ▸ 大約 16%，不是 95%。算給自己看：每 1000 人有 10 個真病人（抓到約 9.5 個），990 個健康人卻產生約 49.5 個 false positive，PPV ≈ 9.5 ÷ 59 ≈ 16%。Test 沒變，答案卻天差地遠，因為變的是那條街。

2. 承上，為什麼幾乎每個人第一直覺都會答錯？有沒有一個當場就能救回直覺的做法？順便說：哪一個指標完全不受 prevalence 影響？ ▸ 因為 base rate neglect——我們的直覺是在 small sample、高頻事件的環境裡打磨出來的，從來不曾被要求校正萬分之一這種量級的 base rate。實務解法很簡單：把百分比換成人頭數，直覺立刻回來。而不受 prevalence 影響的是 likelihood ratio（LR），它負責把 pretest probability 推成 posttest probability；sensitivity 與 specificity 描述「這把尺」，PPV 描述「這條街」。

3. High-sensitivity test 的 negative 結果，和 high-specificity test 的 positive 結果——哪一個比較有力？為什麼這條規則需要刻意背？ ▸ 兩個都有力，但方向不同：SnNout（sensitivity 高 → negative 可 rule out）、SpPin（specificity 高 → positive 可 rule in）。要刻意背，是因為它與本能相反：祖先環境裡 false negative 太貴，所以直覺會在 positive 結果上過度反應。統計素養要求你在 high-sensitivity 的 test 上重視 negative、在 high-specificity 的 test 上才重視 positive。

4. 論文報 p = 0.03。這是不是代表「null hypothesis 為真的 probability 只有 3%」？ ▸ 不是，這是醫學文獻中最頑固的誤解。p value 是「假設 null hypothesis 為真時，看到這種（或更極端）data 的 probability」——條件被反過來讀了。大腦想知道的是「這個 hypothesis 對不對」，但 p value 回答的根本不是那個問題。

5. 那「95% confidence interval」是不是「有 95% probability 涵蓋真值」？如果不是，該怎麼描述它？ ▸ 也不是。Confidence interval 是一段與 data compatible 的範圍，訊息在那一整段，不是一個是非題。「significant」與「confidence」這兩個詞本身就在誤導——它們用日常語感暗示了一種 data 沒有給的確定性，改用「compatibility」來描述才誠實。把 CI 只當成「有沒有跨過 1」的二分工具，是這個領域最被詬病的習慣。

6. Trial 報 HR 0.65。請說出它的意思，並指出兩個常見的誤讀。 ▸ 意思是 hazard 下降 35%（hazard rate 的比值）。誤讀一：以為是「下降 65%」。誤讀二：以為是「35% 的病人受益」——它不是任何一群病人的比例。而且這個數字建立在 proportional hazards assumption 上，assumption 不成立時連 35% 都不能照字面讀。

7. 藥廠文宣說「risk 降低 50%」。你要追問什麼？為什麼不能直接拿這個 50% 去算 NNT？ ▸ 要追問 absolute risk reduction（ARR）是多少、baseline risk 是多少。「降低 50%」是一個沒有 denominator 的敘事，而我們的認知天生偏好敘事。NNT = 1 ÷ ARR，不能用 RRR 算——同樣的 RRR，在高 baseline risk 族群的 NNT 遠小於低 risk 族群。NNT 就是一個專門用來把 denominator 硬塞回來、抵抗直覺的裝置。

8. 一篇 immunotherapy trial 的兩條 KM curve 在第 8 個月 crossing，論文報 HR 0.80、p < 0.05。你要不要照字面相信這個 HR？ ▸ 不要。Curve crossing、late separation、或有明顯 delayed effect，就是 proportional hazards assumption 被違反的訊號，此時 HR 失真——而 non-proportional hazards 在 immunotherapy trial 中很常見。先看 KM curve 的形狀，再決定要不要相信那個 HR；替代方案有 RMST（restricted mean survival time）、win ratio、stratified Cox、frailty model、AFT。

9. 某 trial PFS 大幅改善但 OS 完全沒動。有人說「只是 follow-up 還不夠久」。這個解釋一定對嗎？ ▸ 不一定。也可能是這個 surrogate endpoint 在這個情境下根本不成立——surrogacy 必須被證明，不能被假設。Liver cancer immunotherapy 的八個 trial 中，PFS 與 OS 的 trial-level correlation 只有中度到低度（以 HR 評估 R² 約 0.31，以 RMST ratio 約 0.16）。而且「越早的 endpoint 越可能與真正重要的結果脫鉤」，ORR 又比 PFS 更早。

10. 承上，還有一個 design 上的理由會讓 OS 看不出差異。是什麼？順便說：primary analysis 該用 ITT 還是 per-protocol？ ▸ Crossover——control arm progression 後可以換藥，會稀釋 OS 差異，所以 OS 沒差不一定代表藥沒效。分析族群方面，primary analysis 的預設是 ITT，因為它保留了 randomization；per-protocol 只算乖乖遵從 protocol 的人，會因 differential dropout 而引入 bias。

11. 一篇 retrospective study 說「接受 transplant 的病人 survival 明顯較好」。在你相信之前要先排除哪個 bias？它為什麼特別難自己看出來？ ▸ Immortal time bias。因為「有沒有接受 transplant」是在 follow-up 期間才發生的 exposure，病人必須先活到那一刻才可能被分進 transplant 組；把那段「還沒發生卻已被算進 exposed 組」的時間分錯邊，就憑空製造出 survival 優勢。難看出來是因為它長得完全像真的 treatment effect。Time-dependent variable 要用 time-dependent 的方法處理。同一段落還要留意 competing risks（死於非目標原因會扭曲 cumulative incidence，用 Fine-Gray 之類方法）。

12. 論文的 subgroup analysis 顯示某個亞群 HR 0.40、p = 0.02。可以據此改變你對這群病人的處置嗎？ ▸ 不能，subgroup analysis 只能 hypothesis-generating，除非 prespecified 並校正 multiple comparison。理由是我們是強迫性的 pattern recognizer，在夠多的切法裡一定會「看到」不存在的結構——multiple comparison 校正與 prespecification，就是為了在直覺必然出錯的地方架上護欄。

陷阱與考點

p value = 在 null hypothesis 為真的前提下，觀察到這種（或更極端）data 的 probability——不是 null hypothesis 為真的 probability。¹
Statistically significant ≠ clinically important：還要看 effect size、biologic plausibility、study quality、reproducibility。¹
「Significant」與「confidence」是誤導性的詞彙；confidence interval 應被理解為與 data compatible 的一整段範圍，而不是二分判決。²
比值（OR／RR／HR）看 CI 有沒有跨 1.0；absolute difference 看有沒有跨 0。
NNT = 1／ARR；不能用 RRR 計算；NNT 隨 baseline risk 改變。
HR 0.65 = hazard 下降 35%，不是 65%，也不是「35% 的病人受益」。
HR 依賴 proportional hazards assumption；curve crossing 或 late separation 就是 assumption 被違反的訊號，此時應改用 stratified Cox、frailty model、RMST、win ratio、AFT 等方法。³⁵
Immunotherapy trial 中 non-proportional hazards 很常見——RMST ratio 是常被提出的替代指標。⁴
Surrogate endpoint 的 surrogacy 必須被實證：liver cancer immunotherapy 中 PFS 與 OS 只有中度到低度 correlation。⁴
Immortal time bias 來自 time-dependent variable 處理不當；competing risks 需用 Fine-Gray 等方法處理。⁵
ITT 保留 randomization 的好處，是 primary analysis 的預設；per-protocol 因 differential dropout 而引入 bias。
Crossover design 會稀釋 OS 差異——OS 沒差不一定代表藥沒效。
Sensitivity／specificity 屬於 test 本身；PPV／NPV 隨 prevalence 變動；LR 不受 prevalence 影響。
Screening study：lead-time bias（提早知道不等於活得久）、length-time bias（篩到的多半是長得慢的 tumor）。
Subgroup analysis 只能 hypothesis-generating，除非 prespecified 並校正 multiple comparison。
Study design 位階：Meta-analysis／systematic review > RCT > prospective cohort > retrospective cohort／case-control > case series。

相關條目：dlbcl、fl、mcl、multiple-myeloma、mds、cart、sideroblastic

來源

Carr JR, Smith SE. Research and scholarly methods: testing the null hypothesis. Journal of the American College of Clinical Pharmacy 2026. doi:10.1002/jac5.70167 ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶
Greenland S, Mansournia MA, Joffe M. To curb research misreporting, replace significance and confidence by compatibility. Preventive Medicine 2022. doi:10.1016/j.ypmed.2022.107127 ↩ ↩² ↩³ ↩⁴
Beis G, Iliopoulos A, Papasotiriou I. An overview of introductory and advanced survival analysis methods in clinical applications: where have we come so far? Anticancer Research 2024. doi:10.21873/anticanres.16835 ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵
Leung TH, Ho JC, Wang X, et al. Assessing surrogacy using restricted mean survival time ratio for overall survival in liver cancer: a narrative review. Chinese Clinical Oncology 2023. doi:10.21037/cco-23-48 ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸
Rossello X, González-Del-Hoyo M. Survival analyses in cardiovascular research, part II: statistical methods in challenging situations. Revista Española de Cardiología (English Edition) 2022. doi:10.1016/j.rec.2021.07.001 ↩ ↩² ↩³ ↩⁴ ↩⁵ ↩⁶ ↩⁷ ↩⁸