Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Coombs(−) 的 intravascular hemolysis + thrombosis	PNH
FLAER	直接結合 GPI anchor 本身——WBC 用，sensitivity 最好
CD59／CD55	RBC 用（FLAER 不能用於 RBC）
WBC clone > RBC clone	RBC 被溶掉、又被 transfusion 稀釋
Budd-Chiari、cerebral vein、mesenteric vein thrombosis	PNH 的典型 unusual site
Granulocyte clone >50%	Thrombosis 與顯著 hemolysis 風險較高
Ham test／sucrose lysis test	已淘汰——歷史名詞
C5 inhibition 中 Hb 仍低、LDH 已正常	Extravascular hemolysis（C3b opsonization）
PEGASUS、APPLY-PNH、ALPHA	Proximal inhibitor 的 pivotal trial
停用 pegcetacoplan／iptacopan	Rebound severe hemolysis

診斷

Flow Cytometry 怎麼做

兩個 lineage、不同 reagent

	WBC（granulocyte／monocyte）	RBC
Reagent	FLAER（結合 GPI anchor 本身）+ lineage marker（granulocyte CD24／CD16、monocyte CD14）	CD59（± CD55）
為什麼	Sensitivity 與 signal-to-noise 最好，可測到 0.01% 的 clone	FLAER 不能用於 RBC——glycophorin 會微弱結合 aerolysin
Typing	—	Type I（正常）、Type II（partial deficiency）、Type III（complete deficiency）

▸ ICCS/ESCCA consensus：至少驗兩個 GPI-anchored marker、用兩種不同 monoclonal antibody、跨一個以上 lineage，以避免 false positive（monocyte CD14 的 tailing、eosinophil CD157 微弱、CD157 的 genetic variant）。³

三種臨床 Category

Category	特徵	處置
Classic hemolytic PNH	明顯 hemolysis 與 thrombosis、大 clone、bone marrow 正常或 hypercellular	Complement inhibition
合併其他 bone marrow failure	Aplastic anemia 或 MDS 併存 PNH clone，通常較小、hemolytic activity 較低	治 bone marrow failure 本身；clone 有臨床意義才加 complement inhibition
Subclinical PNH	小 clone（granulocyte 通常 <10%），無 hemolysis、無 cytopenia	監測即可

該 screening 的對象：不明原因 hemolytic anemia、Coombs(−) 的 hemolysis、unusual-site venous thrombosis、aplastic anemia／hypocellular MDS。

Clone size 與 risk：granulocyte clone >50% 與較高的 thrombosis 及顯著 intravascular hemolysis 風險相關；小的 subclinical clone 監測即可。

盔甲掉在地上的士兵——complement 巡邏隊不問身分，只看你有沒有穿

先弄懂一件事：complement 的 alternative pathway 根本不辨認敵人。 C3 會自發 hydrolysis（tick-over），生出的 C3b 沾上它碰到的任何表面，不問對象。它之所以沒把我們殺光，唯一的原因是我們自己穿了盔甲。

盔甲有兩件，而且用同一種圖釘（GPI anchor）釘在身上：上游那件 CD55（DAF） 讓 C3 convertase 提早解體；下游那件 CD59（protectin） 在最後一刻阻止 MAC 組裝。

PNH 就是 PIGA mutation 讓圖釘做不出來——兩件盔甲一起掉在地上。 於是 MAC 打穿細胞（intravascular hemolysis、hemoglobinuria、LDH 飆高），C3b 也堆滿表面，被 spleen 與 liver 的 macrophage 吃掉（extravascular hemolysis）。

整部治療史，就是一次補一件盔甲的歷史。 C5 inhibitor（eculizumab、ravulizumab、crovalimab）只補了下游那件：LDH 漂亮了、intravascular hemolysis 停了，但 C3b 還在堆，所以病人 Hb 還是低、還是要 transfusion。Proximal inhibitor 才補到上游——pegcetacoplan（C3，subcutaneous）、iptacopan（factor B，oral）、danicopan（factor D，oral，只能 add-on、不能單用）。PEGASUS 裡 pegcetacoplan 讓 hemoglobin 多了 +3.84 g/dL、transfusion avoidance 85% vs 15%。

這套盔甲附兩張必背的警告標籤：穿之前先打 vaccine——擋掉 terminal complement 等於拆掉清除 Neisseria 所必需的 MAC，所以開始 C5 inhibitor 前至少兩週要打 quadrivalent + serogroup B meningococcal vaccine；還有 proximal inhibitor 不能突然脫下——體內已經養出一大群對 complement 極度敏感的細胞，一次拿掉全部保護就是 rebound severe hemolysis。

▸ 口訣：「CD55 擋上游、CD59 擋下游；C5 inhibitor 只補下游，剩下的 extravascular hemolysis 要 proximal inhibitor；打針前先打 vaccine，停藥不能急剎車。」

角色	擋在哪	記憶鉤
CD55（DAF）	上游（C3 convertase）	掉了 → C3b 堆積 → extravascular hemolysis
CD59（protectin）	下游（MAC）	掉了 → intravascular hemolysis、LDH 飆高
C5 inhibitor	Terminal	LDH 正常但 Hb 仍低 = extravascular hemolysis 浮上檯面
Proximal inhibitor	C3／factor B／factor D	停藥 rebound；danicopan 只能 add-on
p.Arg885His	東亞／日本族群	讓 eculizumab 完全無效

逼問：盔甲掉在地上之後，你能追到第幾層

先自己答，再點開。這裡每一題都有一個聽起來很順、但是錯的答案。

1. 病人說他「只有早上第一泡尿是深色的，白天都正常」。你能因此說 hemolysis 不是持續的、不像 PNH 嗎？ ▸ 不能。Hemolysis 是持續的，不侷限於睡眠，urine 任何時間都可能是深色的；早晨尿色深比較被接受的解釋是 nocturnal urine concentration（傳統說法歸因於睡眠時輕微 respiratory acidosis 活化 complement）。這個病名誤導了一百年。

2. 承上，你要下什麼檢查？有人回答 Ham test 或 sucrose lysis test——錯在哪？正確做法要驗到什麼程度？ ▸ Ham test 與 sucrose lysis test 都已經淘汰，是考題要你認出的歷史名詞；診斷靠 high-sensitivity flow cytometry。而且要驗至少兩個 lineage：WBC 用 FLAER 加 lineage marker（granulocyte CD24／CD16、monocyte CD14），RBC 用 CD59（± CD55）——FLAER 不能用於 RBC，因為 glycophorin 會微弱結合 aerolysin。ICCS/ESCCA consensus 要求至少兩個 GPI-anchored marker、兩種不同 monoclonal antibody、跨一個以上 lineage，以避免 false positive。

3. 報告回來「RBC clone 15%、granulocyte clone 70%」。這是大 clone 還是小 clone？兩個數字為什麼差這麼多？ ▸ 這是大 clone 的病人。Granulocyte clone 一定大於 RBC clone，因為 PNH RBC 會被 complement 溶掉、又會被 transfusion 稀釋，而 WBC 不會被 complement lysis 也不受 transfusion 影響——要看 WBC 才是真的。這位病人 granulocyte clone >50%，thrombosis 與顯著 intravascular hemolysis 風險較高。

4. 病人用 eculizumab 已久，LDH 已正常但 Hb 仍 8.5 且持續需要 transfusion。發生了什麼事？要換哪一類藥？ ▸ Extravascular hemolysis 浮上檯面。C5 inhibitor 只補了 CD59 那道下游防線，MAC 被擋住、intravascular hemolysis 停了，但上游 CD55 缺失造成的 C3b 仍在 RBC 表面堆積，被 spleen 與 liver 的 macrophage 吃掉。要換 proximal inhibitor——pegcetacoplan（C3，subcutaneous）或 iptacopan（factor B，oral）；danicopan 只能 add-on、不能單用。

5. PEGASUS 裡 pegcetacoplan 的 LDH 沒有達到對 eculizumab 的 non-inferiority——所以 pegcetacoplan 比較差？ ▸ 不是。同一個 trial 裡 hemoglobin 平均差 +3.84 g/dL、transfusion avoidance 85% vs 15%、breakthrough hemolysis 較少（10% vs 23%）。LDH 沒有更好，是因為兩者處理的是不同的 hemolysis（extravascular vs intravascular）。Hb 好轉但 LDH 沒有更好，不代表藥比較差。

6. Crovalimab 是 proximal inhibitor 嗎？它到底解決了什麼問題？ ▸ 不是，crovalimab 是 C5 inhibitor。它被設計成 subcutaneous、dosing frequency 低，並具 recycling 機制以避免 anti-drug antibody 造成的 pharmacokinetic failure（COMMODORE）。它解決的是 dosing convenience 與 anti-drug antibody，不是 extravascular hemolysis——這個區別最容易搞混。

7. 一位日本病人用標準 dose eculizumab 後 LDH 完全沒動，毫無 biochemical response。你想到什麼？ ▸ C5 polymorphism p.Arg885His，在日本／東亞族群較常見，會讓 eculizumab 無法結合 C5，於是標準 dose 下完全無 response。這不是 dose 不夠，加量也沒用。

8. 病人今天就要開始 eculizumab，vaccine 還沒打。可以先開藥、vaccine 之後再補嗎？順便講出為什麼這個 infection 缺口這麼窄。 ▸ 不能就這樣開始。所有病人在開始 C5 inhibitor 前至少兩週要打 quadrivalent + serogroup B meningococcal vaccine；若必須提早開始就要給 antibiotic prophylaxis，治療期間每 3–5 年再接種。Mechanism 上，MAC 正是清除 capsule 薄的 Neisseria 所必需的——擋掉 terminal complement 等於拆掉這一件工具。這不是一般性的 immunosuppression，而是一個非常 specific 的缺口，所以 vaccine 要求也非常 specific。

9. 病人在 iptacopan 上穩定，因故自行停藥數天。你最擔心什麼？ ▸ Rebound severe hemolysis。用 proximal inhibitor 的病人 RBC 同時被保護免於 intravascular 與 extravascular destruction，於是體內累積了一大群對 complement 高度敏感的細胞；突然停藥等於一次拿掉全部保護。停藥必須密切監測，通常需要 bridging／overlap 策略。

10. 病人在穩定 dose 下因 pneumonia 住院，LDH 飆高、Hb 急降。這是 dose 不夠嗎？ ▸ 多半不是。這是 pharmacodynamic breakthrough hemolysis——infection、surgery、trauma、pregnancy 造成的 complement-amplifying condition 壓過了足夠的 drug level，處理方向是找出並處理 trigger。Pharmacokinetic 型才是 drug level 不足（常在 dosing interval 末端），處理是調整 dose／縮短 interval 或追加給藥。兩者共同處置是 supportive transfusion、hydration、thromboprophylaxis 與必要時的 rescue dose。順帶一提，vaccine 本身引起的 inflammation 也可能誘發短暫的 breakthrough hemolysis。

11. 病人合併 iron deficiency。這是吃不夠嗎？補 iron 之後可能發生什麼？ ▸ 不是吃不夠。PNH 的 iron deficiency 來自 urinary iron loss——hemoglobinuria 與 hemosiderinuria（filtered free hemoglobin 在 renal tubule 沉積）。而且 iron repletion 可能短暫加重 hemolysis，因為它讓 PNH clone 的 erythropoiesis 加速、產出更多沒有盔甲的 RBC。

12. 一位 aplastic anemia 病人驗出 granulocyte clone 5%，沒有 hemolysis 也沒有 thrombosis。要不要開 complement inhibitor？ ▸ 不要。這是 subclinical PNH（granulocyte 通常 <10%），連續監測即可。要出現臨床顯著 hemolysis、symptomatic anemia、thrombosis 或其他 PNH-driven 併發症才用 complement inhibition；底下的 bone marrow failure 依它自己的 severity 標準處理（immunosuppression 或 transplant）。

病生理

Complement 不會辨認敵人——它攻擊一切，是我們自己穿了盔甲

大多數免疫機制的設計是「辨認出敵人再攻擊」。Complement 的 alternative pathway 不是這樣。

C3 會自發 hydrolysis，持續、隨機、到處都在發生——這叫 tick-over。Hydrolysis 後的 C3b 會沾上它碰到的任何表面，不問對象。這是一套永遠開著、不做辨識的監視系統。

那它怎麼不把我們自己殺光？因為區別不在攻擊端，而在防護端。

我們自己的 cell surface 掛著一整套煞車：

Protein	工作
CD55（DAF）	加速 C3 convertase decay——擋在上游
CD59（protectin）	阻止 MAC（membrane attack complex）組裝——擋在下游

Pathogen 沒有這些。所以 complement 的 specificity，其實是「我們有盔甲、它們沒有」。

而 CD55 與 CD59 都是 GPI-anchored protein。PNH 的 PIGA mutation 讓細胞做不出 GPI anchor——盔甲整套掉了。

這個「上游／下游兩道防線」的架構，直接預言了整個治療史：

少了哪一道	後果	對應的藥
CD59（下游）	MAC 打穿細胞 → intravascular hemolysis、hemoglobinuria、LDH 飆高	C5 inhibitor（eculizumab、ravulizumab、crovalimab）
CD55（上游）	C3b 堆在 cell surface → 被 spleen 與 liver 的 macrophage 吃掉 → extravascular hemolysis	Proximal inhibitor（C3、factor B、factor D）

▸ 臨床落點 1：這解釋了 PNH 治療史最重要的那一步——C5 inhibitor 只補了下游那道防線。Intravascular hemolysis 停了、LDH 正常了，但 C3b 還在堆，於是 extravascular hemolysis 浮上檯面成為新的限制因素：病人 LDH 漂亮、Hb 還是低、還是要 transfusion。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼擋 terminal complement 會特別容易得 meningococcal infection——MAC 正是清除 capsule 薄的 Neisseria 所必需的。這不是一般性的 immunosuppression，是一個非常 specific 的缺口，所以 vaccine 要求也非常 specific。

▸ 臨床落點 3：至於 PNH clone 為什麼會在 aplastic anemia 裡冒出來，那是另一半的故事——見 aplastic-anemia 的演化 box：immune attack 的靶點是 GPI-anchored antigen，所以沒有 anchor 的細胞反而躲過一劫。

治療

兩代藥物：terminal vs proximal

	C5 inhibitor	Proximal inhibitor
藥	Eculizumab、ravulizumab、crovalimab	Pegcetacoplan（C3，subcutaneous）、iptacopan（factor B，oral）、danicopan（factor D，oral，僅 add-on 用）
擋在哪	Terminal（MAC）	上游（C3／alternative pathway amplification loop）
解決	Intravascular hemolysis、thrombosis risk	Intravascular + extravascular hemolysis
留下什麼問題	Extravascular hemolysis（C3b opsonization）→ 持續 anemia 與 transfusion dependence	停藥時的 rebound hemolysis
定位	Treatment-naive 病人的 first line	C5 inhibition 下仍 anemic／transfusion-dependent 者的換藥選擇，或想要 oral／較少 dosing frequency 者

Pivotal trial：

PEGASUS（pegcetacoplan vs 繼續 eculizumab，用於 eculizumab 下 Hb <10.5 g/dL 者）：hemoglobin 平均差 +3.84 g/dL（P<0.001），transfusion avoidance 85% vs 15%，breakthrough hemolysis 較少（10% vs 23%）；adverse effect 是 injection-site reaction 與 diarrhea。效果維持到 48 週。⁴
APPLY-PNH（iptacopan，C5 inhibitor 經驗且仍 anemic 者）與 APPOINT-PNH（treatment-naive 者）：phase 2 研究中 10 位使用 eculizumab 者有 8 位 hemoglobin 完全 normalize，13 週時平均由 9.77 升到 12.63 g/dL。
ALPHA（danicopan 加在 ravulizumab 或 eculizumab 之上）：專門處理 residual extravascular hemolysis，不是 monotherapy。
COMMODORE（crovalimab vs eculizumab）：crovalimab 設計成 subcutaneous、dosing frequency 低，並具 recycling 機制以避免 anti-drug antibody 造成的 pharmacokinetic failure。

Crovalimab 是 C5 inhibitor（不是 proximal），它解決的是 dosing convenience 與 anti-drug antibody，不是 extravascular hemolysis——這個區別容易搞混。

Breakthrough Hemolysis 與 safety

兩種 breakthrough hemolysis，處理方向不同

	Pharmacokinetic	Pharmacodynamic
原因	Drug level 不足（常在 dosing interval 末端）	Complement-amplifying condition 壓過了足夠的 drug level——infection、surgery、trauma、pregnancy
處理	調整 dose／縮短 interval、追加給藥	找出並處理 trigger

共同處置：supportive transfusion、hydration、thromboprophylaxis、必要時追加／rescue dose。Severity 從只有 LDH 上升到 hemoglobin 急降、需 transfusion 並重新出現 thrombosis risk 都有。⁵

Vaccine 與 antibiotic：terminal complement inhibition 會削弱清除 encapsulated organism 所需的 MAC。所有病人在開始 C5 inhibitor 前至少兩週要打 quadrivalent + serogroup B meningococcal vaccine；若必須提早開始就給 antibiotic prophylaxis。治療期間建議每 3–5 年再接種。注意：vaccine 本身引起的 inflammation 也可能誘發短暫的 breakthrough hemolysis。

C5 polymorphism：p.Arg885His 在日本族群較常見，會讓 eculizumab 無法結合 C5 → 標準 dose 下完全無 response。東亞裔病人對 eculizumab 毫無 biochemical response 時要想到它。

Thrombosis 與 Bone Marrow Failure 重疊

為什麼 PNH 會 thrombosis：complement-mediated platelet activation、失去 GPI-anchored 的 anticoagulant 與 anti-inflammatory protein、complement activation 產生的 microparticle、impaired fibrinolysis、以及 free hemoglobin 消耗 nitric oxide——確切 mechanism 仍未完全釐清。⁶

部位：典型是 unusual-site venous thrombosis——**hepatic vein（Budd-Chiari）**最經典，另有 cerebral、mesenteric、portal vein。Thrombosis 是 PNH 相關死亡的首要原因。

與 bone marrow failure 的重疊：PNH clone 常與 aplastic anemia、MDS 並存（mechanism 見上方演化 box 與 aplastic-anemia）。

小的、不 hemolytic 的 clone → 連續監測，不治療
出現臨床顯著 hemolysis、symptomatic anemia、thrombosis 或其他 PNH-driven 併發症 → complement inhibition
底下的 bone marrow failure 本身依它自己的 severity 標準處理（immunosuppression 或 transplant）

陷阱與考點

四個經典

1. Urine 不是「只有晚上」才黑。 傳統說法歸因於睡眠時輕微 respiratory acidosis 活化 complement，但比較被接受的解釋是 nocturnal urine concentration。Hemolysis 是持續的，不侷限於睡眠，urine 任何時間都可能是深色的。病名誤導了一百年。

2. Ham test 與 sucrose lysis test 已經淘汰。 Flow cytometry 在 sensitivity 與 specificity 上遠遠勝出。考題可能要你認出這兩個是歷史名詞。

3. LDH 是關鍵監測指標——它直接反映 intravascular hemolysis 並與 thrombosis risk 相關。但有一個常考的細微處：PEGASUS 中 pegcetacoplan 的 hemoglobin 優於 eculizumab，LDH 卻未達 non-inferiority——因為它們處理的是不同的 hemolysis（extravascular vs intravascular）。Hb 好轉但 LDH 沒有更好，不代表藥比較差。

4. PNH 的 iron deficiency 來自 urinary iron loss——hemoglobinuria 與 hemosiderinuria（filtered free hemoglobin 在 renal tubule 沉積），不是吃不夠。而且 iron repletion 可能短暫加重 hemolysis，因為它讓 PNH clone 的 erythropoiesis 加速。

其他：

WBC clone size 才是真的，RBC 會被溶掉與 transfusion 稀釋。
FLAER 不能用於 RBC。
開始 C5 inhibitor 前兩週打 vaccine。
突然停用 proximal inhibitor 會 rebound。
東亞裔對 eculizumab 無 response 要想 C5 polymorphism。
Coombs(−) 的 hemolysis + unusual-site thrombosis = 篩 PNH。

相關條目：aplastic-anemia、lab-pancytopenia、aiha、mds、vte、iron-deficiency

來源

Patriquin CJ, Kiss T, Caplan S, et al. How we treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: A consensus statement of the Canadian PNH Network and review of the national registry. European Journal of Haematology 2019;102(1):36–52. doi:10.1111/ejh.13176 ↩
Versino F, Fattizzo B. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From biology to therapy. International Journal of Laboratory Hematology 2024;46(S1):43–54. doi:10.1111/ijlh.14281 ↩
Illingworth AJ, Marinov I, Sutherland DR. Sensitive and accurate identification of PNH clones based on ICCS/ESCCA PNH Consensus Guidelines—A summary. International Journal of Laboratory Hematology 2019;41(S1):73–81. doi:10.1111/ijlh.13011 ↩
Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PEGASUS). New England Journal of Medicine 2021;384(11):1028–1037. doi:10.1056/NEJMoa2029073 ↩
Fattizzo B, Pedone GL, Metafuni E, et al. Characterization of Breakthrough Hemolysis in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: An International Multicenter Experience. American Journal of Hematology 2025;100(11):1963–1971. doi:10.1002/ajh.70032 ↩
van Bijnen STA, van Heerde WL, Muus P. Mechanisms and clinical implications of thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012;10(1):1–10. doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04562.x ↩
Gurnari C, Awada H, Pagliuca S, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria–related thrombosis in the era of novel therapies: a 2043-patient-year analysis. Blood 2024;144(2):145–155. doi:10.1182/blood.2024023988 ↩