Multiple Myeloma (MM)

概覽

看到就要想到

看到	想到
CRAB	Calcium >11、Renal（CrCl <40 或 Cr >2）、Anemia（Hb <10）、Bone（≥1 個 lytic lesion）
SLiM	Sixty（BMPC ≥60%）、Light chain ratio ≥100、MRI >1 個 ≥5 mm lesion——各自單獨成立
High-risk FISH	t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)／TP53 mutation、gain/amp 1q21；≥2 項 = very high risk
R2-ISS	ISS-III 1.5、ISS-II 1、del(17p) 1、t(4;14) 1、LDH↑ 1、1q+ 0.5 → 四個 risk group
t(11;14) CCND1	Standard risk；relapse 時對 venetoclax 敏感
Plasma cell leukemia	Circulating plasma cell ≥5%（cutoff 已由舊的絕對值下修）
Periorbital purpura ＋ macroglossia	幾乎 diagnostic 的 al-amyloidosis
Daratumumab interference	Blood typing panagglutination ＋ SPE/IFE 假 M band
Smoldering MM	M-protein ≥3 g/dL 且／或 BMPC 10–59%，沒有 myeloma-defining event

診斷與 Staging

起始工作清單

項目	為什麼
SPE + IFE + urine UPE/UIFE + sFLC ratio	量化 M-protein；FLC ratio 本身可能就是 SLiM event
Bone marrow aspiration + biopsy + FISH	確認 clonality、算 BMPC%、抓 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、1q21、t(11;14)
Whole-body low-dose CT 或 PET-CT	取代傳統 skeletal survey；懷疑 SMM／solitary plasmacytoma 時加 spine 與 pelvis MRI
CBC、BMP、Ca、albumin、LDH、β2-microglobulin	ISS／R2-ISS
NT-proBNP、troponin、echocardiography	懷疑 al-amyloidosis
24-hour urine protein	區分 light-chain proteinuria 與 AL 的 nephrotic-range albuminuria
第一劑 daratumumab 之前先抽 type & screen	事後就分不清是 alloantibody 還是藥物
HBV／HCV／HIV	Immunotherapy 前

MGUS vs SMM vs active MM——同一條軸上的三格

	MGUS	Smoldering MM	Active MM
M-protein	<3 g/dL	≥3 g/dL 或	不設限
BMPC	<10%	10–59%	≥10%
CRAB／SLiM	無	無	至少一項
處置	Surveillance	Surveillance（high risk 考慮 intervention）	治療

▸ 詳細分層見 mgus-smoldering。唯一改變處置的問題是：有沒有 CRAB 或 SLiM。

治療

flowchart TD
  A["Active MM: BMPC ≥10% + CRAB/SLiM"] --> B{"Fitness assessment"}
  B -- "Transplant-eligible" --> C["Quadruplet induction<br>Dara-VRd 或 Isa-VRd"]
  B -- "Ineligible / deferred transplant" --> D["D-VRd CEPHEUS<br>或 DRd"]
  B -- "Frail" --> E["Dose-reduced regimen<br>VRd-lite 或 DRd"]
  C --> F["趁早 stem cell collection<br>Len/Dara 用久了會影響 collection"]
  F --> G["Auto-HCT consolidation"]
  G --> H{"Risk"}
  D --> H
  E --> H
  H -- "Standard risk" --> I["Lenalidomide maintenance"]
  H -- "High risk" --> J["含 anti-CD38 或<br>proteasome inhibitor 的 maintenance"]
  I --> K{"Relapse"}
  J --> K
  K -- "Early relapse / Len-refractory" --> L["BCMA CAR-T"]
  K -- "Heavily pretreated" --> M["BCMA 或 GPRC5D<br>bispecific antibody"]
  K -- "t(11;14)" --> N["考慮 venetoclax 組合"]

一棟被蛀空的房子——驗屋報告 CRAB、三張快篩 SLiM，和一支會弄髒現場的施工隊

驗屋報告叫 CRAB：C = hypercalcemia（>11）、R = renal（CrCl <40 或 Cr >2）、A = anemia（Hb <10）、B = bone（≥1 個 lytic lesion）。這四項是「房子已經壞掉」的證據。

但屋主不必等房子塌了才開工。 另外還有三張快篩 SLiM，任何一張 positive 就算 active MM：S = Sixty（BMPC ≥60%）、Li = light chain ratio ≥100、M = MRI 上 >1 個 ≥5 mm 的 focal lesion。題目最愛的陷阱是：「BMPC 65% 但沒有 CRAB，先觀察吧」——錯，要治療。

施工隊是四個人（Dara-VRd）。領頭的 大哥（Daratumumab，anti-CD38） 力氣最大，怪癖是他碰過的東西都會沾上 CD38：blood typing 時 panagglutination（false-positive indirect Coombs）——第一劑之前一定要先抽 type & screen，之後用 DTT 處理過的 reagent red cell；他還會在 SPE/IFE 上冒出一條假的 IgG-kappa，讓人誤以為 M protein 還在（靠 MASS-FIX 或 DIRA 分辨）。小 R（Lenalidomide） 負責 maintenance（category 1），怪癖是 secondary malignancy 變多。V（bortezomib）與 d（dexamethasone） 補齊陣容。

▸ 施工順序：打算蓋新屋（auto-HCT）就要趁早 stem cell collection，別讓 Len／Dara 用太久才想到。

▸ 補洞要多管齊下：bisphosphonate／denosumab + local radiotherapy + vertebroplasty／kyphoplasty + analgesia + 治本的 MM therapy。

▸ 口訣：「CRAB 是驗屋，SLiM 是快篩，任一張 positive 就開工；大哥會弄髒 blood typing 與 electrophoresis，先抽 type & screen 再開第一劑。」

角色	對應	記憶鉤
驗屋報告	CRAB	Calcium、renal、anemia、bone
快篩	SLiM	任一張 positive 就治療，不必等 CRAB
大哥	Daratumumab	Blood typing panagglutination + electrophoresis 假 M band
小 R	Lenalidomide maintenance	Category 1，但 secondary malignancy 變多

被追問到底：不必等房子塌，也不要被施工隊弄髒現場

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. Bone marrow plasma cell 65%，但 calcium、renal function、Hb、bone imaging 全部正常。可以先當 smoldering 追蹤嗎？ ▸ 不行，這已經是 active MM。SLiM 的 S = Sixty（BMPC ≥60%）單獨成立就要治療，不必等 CRAB。這三個 biomarker 被寫進 criteria，正是因為它們預告不可逆的 organ damage 即將發生——「BMPC 65% 但沒有 CRAB，先觀察」是題目最愛的錯誤答案。

2. 另一個病人 sFLC involved/uninvolved ratio 是 30，其餘正常。這算 SLiM event 嗎？順便把 SLiM 三項完整說出來。 ▸ 不算，cutoff 是 ratio ≥100，30 差得遠。SLiM 三項是：S = Sixty（BMPC ≥60%）、Li = light chain ratio ≥100、M = MRI 上 >1 個 ≥5 mm 的 focal lesion——三項各自單獨成立。對照 CRAB：calcium >11、CrCl <40 或 Cr >2、Hb <10、≥1 個 lytic lesion。

3. 病人明天要打第一劑 daratumumab。Transfusion medicine 那邊一定要你先做什麼？之後怎麼解套？ ▸ 第一劑之前先抽 baseline type & screen——事後就分不清那個 panagglutination 是病人自己的 alloantibody 還是藥物造成的。原因是 daratumumab 會結合 reagent RBC 上的 CD38，造成 panagglutination 與 false-positive indirect Coombs；之後要用 DTT 處理過的 reagent RBC 來做 crossmatch。

4. 承上，同一支藥還會在哪個檢驗上冒出假訊號？怎麼分辨真假？ ▸ 在 SPE／IFE 上冒出一條假的 IgG-kappa band，讓人誤以為 M protein 還在、response 沒達標。要用 MASS-FIX（mass spectrometry）或 DIRA 來區分 therapeutic antibody 與真正的 M protein。

5. 為什麼 M protein 是幾乎完美的 tumor marker？這一點同時解釋了哪兩個難題？ ▸ 因為 plasma cell 在 differentiation 時已經完成 class switch 與 VDJ rearrangement，一個 clone 一輩子只做同一支 antibody——所以血中那條窄帶就是 clone size 的直接讀數，可量化、可追蹤 response、可定義 CR。這同時解釋了 (1) non-secretory MM 為什麼那麼難追蹤，以及 (2) 為什麼需要 MASS-FIX 這種方法去把 therapeutic IgG 冒充的假 band 拆出來。

6. 為什麼 proteasome inhibitor 幾乎只在 plasma cell disorder 有戲，在多數 solid tumor 沒有位置？ ▸ 因為一般細胞的 protein handling 有很大餘裕，擋掉 proteasome 只是不方便；但 plasma cell 的 degradation system 本來就在滿載運轉（它把整個 endoplasmic reticulum 改建成單一產品的生產線，永遠活在 proteostasis stress 的懸崖邊）。把出口一堵，misfolded immunoglobulin 立刻堆到致死——bortezomib／carfilzomib 不是在殺 cancer cell，是在讓一條已經滿載的產線爆倉。所以它在 MM、al-amyloidosis、waldenstrom 都有效。

7. 為什麼傳統 bone scan 對 MM 不敏感？現在該用什麼？ ▸ 因為 bone scan 看的是 osteoblastic response，而 MM 的 bone disease 是抑制 osteoblast、活化 osteoclast——沒有 osteoblastic response 可掃。現在用 whole-body low-dose CT 或 PET-CT 取代傳統 skeletal survey；懷疑 SMM 或 solitary plasmacytoma 時再加 spine 與 pelvis MRI。

8. 為什麼 CD38 與 BCMA 是這麼好的 target？這個「好」又決定了它們的主要 toxicity 長什麼樣？ ▸ 因為這兩個分子都不是 cancer 發明的，它們是 plasma cell identity 本身的一部分：CD38 是 plasma cell 高表現的 surface enzyme，BCMA 更是 plasma cell 為了在 bone marrow 長住而演化出來的 survival receptor（接 APRIL／BAFF）。Tumor 沒辦法輕易丟掉自己賴以為生的 receptor。 代價是 normal plasma cell 會一起被清空 → hypogammaglobulinemia 與 infection，這正是 daratumumab、BCMA CAR-T、bispecific antibody 的主要 toxicity 型態。

9. 一個病人 acute kidney injury、FLC 極高、urine 以 light-chain proteinuria 為主；另一個是 nephrotic-range albuminuria、加上 periorbital purpura 與 macroglossia。兩者的 mechanism 差在哪？ ▸ 同一個過剩零件，兩種完全不同的下場。前者是 cast nephropathy——大量 free light chain 淹沒 renal tubule 的回收管線，在 distal tubule 與 uromodulin 沉澱。後者是 al-amyloidosis——light chain 本身 misfolding 傾向不良，沉積成 amyloid fibril（periorbital purpura ＋ macroglossia 幾乎是 diagnostic 的）。分辨它們決定了治療的急迫性與方向。

10. 病人 Ca 13.5、明顯 volume depletion、altered mental status。要先給 furosemide 嗎？如果同時懷疑 cord compression，要先安排 MRI 再給藥嗎？ ▸ 兩個都不是。Hypercalcemia 要先 aggressive hydration ＋ bisphosphonate，calcitonin 當 bridge；diuretic 要等 volume repletion 之後才用（在 volume-depleted 狀態下先利尿會更糟）。懷疑 cord compression 則是一懷疑就給 dexamethasone，不要等 MRI；而且 MRI 要照整條 spine，因為 multilevel involvement 不少見。

11. 打算做 auto-HCT 的病人，induction 期最容易被忘記的一步是什麼？另外 lenalidomide maintenance 要跟病人交代什麼？ ▸ 要趁早 stem cell collection——lenalidomide／daratumumab 用久了會影響 collection，等到 induction 打完才想到就來不及。至於 lenalidomide maintenance 是 category 1，PFS／OS 的好處仍勝出，但會增加 secondary malignancy，要 counseling 並持續監測。

12. High-risk FISH 有哪些？單獨一個 gain 1q21 算不算 high risk？t(11;14) 又代表什麼？ ▸ High-risk FISH 是 t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)／TP53 mutation、gain/amp 1q21，≥2 項就是 very high risk。但單獨的 1q21 本身不算 high risk——它在 R2-ISS 只加 0.5 分（這是 R2-ISS 相對舊 R-ISS 的新增項），合併其他 abnormality 時才惡化 prognosis。t(11;14)（CCND1）屬 standard risk，而且它在 relapse 時打開 venetoclax 這條路。

病生理

Plasma cell 用「永遠不再 divide」換來「極致 secretion」——MM 的每一個怪癖都是這筆交易的帳單

免疫系統面對一個工程難題：antibody 要在 infection 時以噸為單位產出，但 antibody 工廠又不能到處亂跑。演化給的答案很極端——讓 B cell 做一次不可逆的 terminal differentiation：關掉 proliferation program、關掉大部分 surface BCR signaling，然後把整個 endoplasmic reticulum 改建成單一產品的生產線。一個 plasma cell 每秒可以吐出數千個 antibody 分子，代價是它放棄了 self-renewal，而且永遠活在 proteostasis stress 的懸崖邊：只要 folding 速度跟不上 synthesis 速度，unfolded protein response 就會把它推向 apoptosis。

MM 就是一個學會了在懸崖邊長住的 plasma cell。 它保留了 secretory capacity（所以有 M protein），卻偷回了 survival capacity。整條臨床圖像都從這個矛盾長出來：

▸ 臨床落點 1：為什麼 proteasome inhibitor 幾乎只在 plasma cell disorder 有戲。 一般細胞的 protein handling 有很大餘裕，擋掉 proteasome 只是不方便；但 plasma cell 的 degradation system 本來就在滿載運轉，把出口一堵，misfolded immunoglobulin 立刻堆到致死。Bortezomib／carfilzomib 不是在殺 cancer cell，是在讓一條已經滿載的產線爆倉——這也是為什麼它在 MM、al-amyloidosis、waldenstrom 都有效，而在多數 solid tumor 沒有位置。

▸ 臨床落點 2：為什麼 M protein 是幾乎完美的 tumor marker。 因為 plasma cell 在 differentiation 時已經完成 class switch 與 VDJ rearrangement，一個 clone 一輩子只做同一支 antibody。所以血中那條窄帶就是 clone size 的直接讀數——可以量化、可以追蹤 response、可以定義 CR。反過來也解釋了 non-secretory MM 為什麼那麼難追蹤，以及為什麼要用 MASS-FIX 這種 mass spectrometry 方法去區分「真的 M protein」與「daratumumab 這種 therapeutic IgG 冒充的假 band」。

▸ 臨床落點 3：為什麼 MM 幾乎離不開 bone marrow。 正常 long-lived plasma cell 的存活本來就不是自給自足的——它要 bone marrow stroma 提供的 niche signal（IL-6、CXCL12、APRIL／BAFF）才能長住。MM 細胞繼承了這個依賴，所以它沿著整條 axial skeleton 散佈而不是長成單一 mass，並且會改造 niche：抑制 osteoblast、活化 osteoclast——這就是 CRAB 裡的 B 與 C，也解釋了為什麼 bone scan 不敏感而 whole-body low-dose CT／PET 才行（沒有 osteoblastic response 可掃）。掙脫 niche 的那一天就是壞消息：extramedullary disease 與 plasma cell leukemia 代表 clone 已經不需要 bone marrow，prognosis 隨之惡化。⁴

▸ 臨床落點 4：為什麼 anti-CD38 與 BCMA 是這麼好的 target。 這兩個分子都不是 cancer 發明的——它們是 plasma cell identity 本身的一部分：CD38 是 plasma cell 高表現的 surface enzyme，BCMA 更是 plasma cell 為了在 bone marrow 長住而演化出來的 survival receptor（接 APRIL／BAFF）。Tumor 沒辦法輕易丟掉自己賴以為生的 receptor，所以 daratumumab、BCMA CAR-T、BCMA／GPRC5D bispecific antibody 打的是「這個細胞不能不是 plasma cell」的那一面。代價是 normal plasma cell 一起被清空 → hypogammaglobulinemia 與 infection，這正是這些藥的主要 toxicity 型態（見 cart、infection-prophylaxis）。

▸ 臨床落點 5：為什麼 light chain 會傷 kidney，而且是兩種完全不同的傷法。 Antibody 組裝時，light chain 本來就是刻意過量生產再丟掉的零件——正常人靠 renal tubule 把多餘的 free light chain 回收掉。當 clone 把輸出量放大幾個數量級，這條回收管線就被淹沒：在 distal tubule 與 uromodulin 沉澱 → cast nephropathy（acute kidney injury、FLC 極高、以 light-chain proteinuria 為主）；或者 light chain 本身 misfolding 傾向不良 → 沉積成 amyloid fibril（見 al-amyloidosis）。同一個過剩的零件，兩種完全不同的下場，而分辨它們決定了治療的急迫性與方向。

陷阱與考點

SLiM 任一項成立就是 active MM——BMPC ≥60%、FLC ratio ≥100、MRI >1 個 ≥5 mm lesion。不要等 CRAB。
R2-ISS 納入 1q+（0.5 分），舊的 R-ISS 沒有。單獨的 1q21 本身不算 high risk，但會加分並在合併其他 abnormality 時惡化 prognosis。
Lenalidomide maintenance 會增加 secondary malignancy——PFS／OS 的好處仍勝出，但要 counseling 並持續監測。
Daratumumab 有兩個 laboratory interference：(1) type & screen panagglutination（結合 reagent RBC 上的 CD38）→ 第一劑前先抽 baseline T&S，之後用 DTT 處理的 panel cell；(2) SPE/IFE 上冒出 IgG-kappa 假 band → 用 MASS-FIX 或 DIRA 區分。
Plasma cell leukemia 的 cutoff 已下修到 circulating plasma cell ≥5%。
打算 transplant 就要趁早 stem cell collection——lenalidomide／daratumumab 用久了會影響 collection。
AL amyloidosis 的臨場線索：periorbital purpura ＋ macroglossia（幾乎 diagnostic）、nephrotic-range proteinuria、low-voltage ECG 配上 thickened ventricular wall、autonomic neuropathy、isolated factor X deficiency。
t(11;14) 在 relapse 時打開 venetoclax 這條路。
Hypercalcemia 先 hydration 再打 bisphosphonate，diuretic 等 volume repletion 才用。
懷疑 cord compression 就先給 corticosteroid，MRI 照整條 spine。

來源

Dimopoulos MA, Terpos E, Boccadoro M, et al. EHA-EMN Evidence-Based Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with multiple myeloma. Nature Reviews Clinical Oncology 2025. doi:10.1038/s41571-025-01041-x ↩
Usmani SZ, Facon T, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone for transplant-ineligible or transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: the randomized phase 3 CEPHEUS trial. Nature Medicine 2025. doi:10.1038/s41591-024-03485-7 ↩
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Multiple Myeloma. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloma.pdf ↩
Musto P, Engelhardt M, van de Donk NWCJ, et al. European Myeloma Network Group review and consensus statement on primary plasma cell leukemia. Annals of Oncology 2025. doi:10.1016/j.annonc.2025.01.022 ↩

概覽

看到就要想到

診斷與 Staging

治療

病生理

陷阱與考點

來源

Footnotes