Graft-versus-Host Disease (GVHD)

概覽

看到就要想到

看到	想到
skin＋gut＋liver 三聯	acute GVHD——barrier organ
Modified Glucksberg / IBMTR	acute staging（rash %BSA、diarrhea 量、bilirubin）→ 合成 grade I–IV
NIH 2014 consensus	chronic GVHD 的診斷與 severity（mild／moderate／severe）
Sclerodermoid skin 變化、lichen planus 樣	chronic GVHD
Sicca syndrome、Schirmer test	chronic 眼部 GVHD
Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS)	chronic GVHD 的 lung 表現——FEV1 下降＋HRCT air trapping
Overlap syndrome	同時有 acute 與 chronic 特徵
Late-onset acute GVHD	>day +100 但表現是 acute——照 acute 治
Ruxolitinib (JAK1/2)	acute＋chronic steroid-refractory second-line（REACH-2／REACH-3）
Ibrutinib (BTK)	僅 chronic——B cell signaling
Belumosudil (ROCK2)	僅 chronic——antifibrotic
Axatilimab (CSF1R)	僅 chronic——打 macrophage
ECP（extracorporeal photopheresis）	steroid 節省策略，skin／liver／chronic
PTCy（post-transplant cyclophosphamide）	GVHD prophylaxis——已從 haplo 擴散為通用平台
Tacrolimus + methotrexate	傳統標準 prophylaxis
Engraftment syndrome	不是 GVHD——auto-HCT 也會發生

診斷與 subtyping

起始工作清單

項目	為什麼
skin biopsy（± gut biopsy，liver biopsy 少用）	tissue 確認，並排除 drug rash 與 infection
CMV／EBV／adenovirus／HHV-6 PCR	virus 是 acute GVHD 最重要的模仿者
C. difficile toxin	diarrhea 的鑑別
PFT（FEV1）基準值＋連續追蹤	BOS 只能靠 monitoring 抓到，等 symptomatic 已不可逆
ophthalmology exam＋Schirmer test＋slit lamp	chronic 眼部 GVHD
chest HRCT	懷疑 BOS 時看 air trapping
CNI blood level	level 不足會誘發 GVHD；過高則 nephrotoxicity、PRES

acute vs chronic——organ 分布本身就是答案

	acute GVHD	chronic GVHD
本質	inflammation 驅動的 tissue 破壞	autoimmune 樣＋fibrosis
skin	maculopapular rash → erythroderma → bulla	Lichen planus 樣 → sclerosis、depigmentation
GI	diarrhea（量定 staging）、nausea/vomiting	esophageal stricture、dysphagia
liver	cholestasis 型高 bilirubin	同
眼／口	少見	dry eye（Schirmer）、oral ulcer、dry mouth
lung	少見	BOS
joint／genital tract	—	fasciitis、contracture、vaginal sclerosis
血液	—	cytopenia、autoimmune cytopenia
grading	Glucksberg grade I–IV	NIH 2014 mild／moderate／severe

▸ acute 看「interface organ」，chronic 看「autoimmune 病的地圖」。 理由見下方 evo box。

▸ acute GVHD 本身就是 chronic GVHD 最主要的 risk factor——這條因果關係也在 evo box 裡有 mechanism 解釋。

GVHD vs 它的三個模仿者

	線索
acute GVHD（gut）	diarrhea＋同時有 skin rash／bilirubin 上升；biopsy
infection（CMV colitis、C. difficile）	PCR／toxin positive——先驗再治
Conditioning toxicity	時序太早（尚未 engraft），mucositis 為主
Engraftment syndrome	engraftment 那幾天的 fever＋rash＋capillary leak，culture 全 negative；auto-HCT 也會（見 hct-complications）

▸ 不確定就 biopsy。 把 CMV colitis 當 GVHD 加 steroid，是會致命的方向性錯誤。

治療

flowchart TD
  A["懷疑 GVHD"] --> B["biopsy 確認 + 排除 infection / 模仿者"]
  B --> C{"acute or chronic 表現型?"}
  C -- "acute grade I" --> D["topical steroid + budesonide<br>維持 CNI"]
  C -- "acute grade II-IV" --> E["Methylprednisolone 2 mg/kg/d<br>+ 繼續 CNI"]
  E -- "有反應" --> F["數週至數月緩慢 taper"]
  E -- "5-7 天後 steroid-refractory" --> G["Ruxolitinib REACH-2<br>或 ECP / MMF / sirolimus"]
  C -- "chronic mild" --> H["topical steroid + tacrolimus eye drop<br>supportive care"]
  C -- "chronic moderate-severe" --> I["systemic steroid ± CNI"]
  I -- "steroid-refractory / 依賴" --> J["Ruxolitinib REACH-3<br>或 ibrutinib / belumosudil / axatilimab<br>或 ECP"]
  G --> K["加強 infection prophylaxis<br>antifungal / antiviral / PJP"]
  J --> K

四款 chronic GVHD 核可藥物——各打一條路

藥物	target	打的是
Ibrutinib	BTK	B cell signaling
Ruxolitinib	JAK1/2	cytokine signaling（acute 也有效）
Belumosudil	ROCK2	fibrosis
Axatilimab	CSF1R	macrophage

▸ 這四個 target 正好對應 chronic GVHD 病生理裡的四個角色：B cell activation、T cell／cytokine、fibroblast、macrophage。¹²

搬進新家的外籍裝修工班——先砸三間房，一百天後乾脆改建

transplant 之後，donor 的 T cell 像一支外來工班搬進你家。他們的破壞方式以 day +100 為界，前後完全不同。

前一百天：他們砸房子（acute GVHD），而且只砸三個地方——skin（maculopapular rash → erythroderma → bulla）、GI（diarrhea，拉多少量就決定 staging）、liver（bilirubin 上升、cholestasis）。Modified Glucksberg 就是把「rash 佔多少 BSA、diarrhea 多少量、bili 多高」三個分數合成 grade I-IV。first-line 是把工頭壓下去——methylprednisolone 2 mg/kg/d，同時繼續 CNI。

一百天以後：他們不砸了，開始「改建」（chronic GVHD），範圍變廣、風格變了——skin 從 lichen planus 樣變成 sclerosis（sclerodermoid）、嘴巴 ulcer、dry mouth、眼睛 dry eye（Schirmer test）、esophageal stricture、joint contracture。最陰狠的一手是把 lung 的走廊砌窄——BOS（bronchiolitis obliterans），不定期追 FEV1 抓出來，砌好了就拆不掉。

三位收拾殘局的師傅，出場順序就是治療線數：老魯（Ruxolitinib，JAK1/2） 是唯一 acute、chronic 通吃的（REACH-2 acute、REACH-3 chronic，兩者都是 steroid-refractory 的二線）；阿貝（Belumosudil，ROCK2） 只做 chronic 的拆 sclerosis 工程（ROCKstar）；老伊（Ibrutinib，BTKi） 是 chronic steroid-refractory 第一個被核可的（iNTEGRATE）。

▸ 口訣：「一百天內砸 skin、gut、liver，一百天後改建全屋還砌窄 lung；steroid 先上，老魯兩邊都救。」

角色	定位	記憶鉤
Methylprednisolone 2 mg/kg	acute first-line	先把工頭壓下去
Ruxolitinib	acute＋chronic steroid-refractory second-line	REACH-2 急、REACH-3 慢，通吃
Belumosudil	僅 chronic	ROCK2 → 拆 sclerosis（ROCKstar）
Ibrutinib	僅 chronic，首個核可	B for BTK, B for chronic
Engraftment syndrome	不是 GVHD	auto-HCT 也會，fever＋rash＋capillary leak

被追問到底：分界從來不是 day +100

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. post-transplant day +130 出現 maculopapular rash、watery diarrhea、bilirubin 上升。因為超過一百天了，所以照 chronic GVHD 治？ ▸ 不對。分界是表現型，不是日期。 這是 late-onset acute GVHD，要照 acute 治（methylprednisolone 2 mg/kg/d ＋繼續 CNI）。day +100 只是個時間點，從來不是分類依據。

2. 為什麼 acute GVHD 偏偏只打 skin、gut、liver 這三個地方？講 mechanism 那一層。 ▸ 因為那是一張「barrier organ」清單。innate immunity 辨認的不是「敵人是誰」，而是「東西出現在不該出現的地方」；而 conditioning 把全身 proliferation 最快的 tissue 一次燒掉——正好就是epithelial barrier（skin、intestinal mucosa）與 bone marrow。barrier 破了、警報大響、antigen presentation 上調，剛進城的 donor T cell 就在警報最大聲的地方被啟動。liver 之所以入列，是因為它接收 gut 的 portal venous 回流、天天在處理 gut-derived antigen。 這不是隨機挑三個 organ，是沿著界面走。

3. 承上，這條 mechanism 直接推出哪兩個實務結論？ ▸ 一、conditioning 越強，acute GVHD 越多——因為警報是 conditioning 點燃的；這也是gut microbiome成為 acute GVHD 研究核心的理由。二、acute GVHD 的 gut 表現和 CMV colitis、C. difficile 幾乎無法用 symptom 分辨，因為它們共用同一條「barrier 破損 → inflammation」的下游路徑——所以規則是先驗病原再上 steroid。

4. 那 chronic GVHD 為什麼長得像 autoimmune 病，而不是「acute 拖久了」？ ▸ 因為被燒掉的是教育機構。immune system 不攻擊自己靠的是thymus negative selection，而thymus 對 radiation 與 steroid 極度敏感，成年後本來就在退化。Conditioning 燒它一次、acute GVHD 再燒一次——於是新生的 T cell沒有經過完整的 negative selection就進入 circulation，同時 Treg reconstitution 不良、B cell 失去節制。所以它的 organ 地圖跟autoimmune 疾病譜重疊，而不是跟 acute GVHD 重疊。

5. 承上，那句「acute GVHD 是 chronic GVHD 最強的 risk factor」該怎麼解釋？ ▸ 不是因為病拖久了，而是因為 acute GVHD 把 thymus 這個教育機構燒了。 這是因果，不是時間上的順延。

6. chronic GVHD 四款 FDA 核可藥各打哪一條路？為什麼只有 ruxolitinib acute、chronic 通吃？ ▸ ibrutinib → BTK（B cell signaling）、ruxolitinib → JAK1/2（cytokine signaling）、belumosudil → ROCK2（fibrosis）、axatilimab → CSF1R（macrophage）。ruxolitinib 通吃是因為 JAK-STAT 是 acute 與 chronic 兩個階段共用的 signaling 幹道（REACH-2 acute、REACH-3 chronic）。

7. acute grade III GVHD 給 methylprednisolone 2 mg/kg 已經 6 天完全沒反應。加到 4 mg/kg 嗎？ ▸ 不是。steroid-refractory（5–7 天無反應）的下一步是 ruxolitinib（REACH-2），不是加 steroid dose。其他選項是 ECP／MMF／sirolimus，並同時加強 antifungal、antiviral 與 PJP prophylaxis。

8. post-transplant 8 個月，例行 PFT 出現新的 FEV1 下降、HRCT 有 air trapping，病人自覺還好。這是什麼？為什麼「自覺還好」反而最危險？ ▸ BOS，chronic GVHD 的 lung 表現。 危險在於fibrosis 不是 inflammation 的一種，而是修復程式的終點——演化上「快速用膠原封住破口」比「慢慢 reconstitution 原 tissue」更能保命，代價是功能永久換成 scar。所以一旦成形就拆不掉，只能靠連續 FEV1 monitoring 搶在 fibrosis 之前，等 symptomatic 已經不可逆。處置是 high-dose steroid＋ruxolitinib＋ICS-LABA＋azithromycin（FAM／FAMR）。

9. 承上這條「fibrosis 不可逆」的邏輯，還能預測什麼？ ▸ 可以預測治療反應的分布：skin sclerosis 與 esophageal stricture 反應差，而 inflammation 期的 mucosa 病灶反應好。同一條規則，不必分開背。

10. post-transplant 兩個月大量 watery diarrhea，你想直接上 steroid。先做什麼？方向錯了為什麼會致命？ ▸ 先驗 CMV／EBV／adenovirus／HHV-6 PCR 與 C. difficile toxin，不確定就 biopsy。把 CMV colitis 當 GVHD 加 steroid，是方向性的錯誤——等於在 immunosuppression 上再加 immunosuppression。

11. 一位剛打完 mogamulizumab 的病人，transplant 床位下週就有。可以直接排嗎？ ▸ 不行。末次 dose 後至少等 50 天，否則嚴重 acute GVHD 的 risk 很高。這是最常考的時序陷阱之一。

12. 「PTCy 能 prevent GVHD，所以它是可以把 GVHD 從 transplant 裡拿掉的手段」——這句話對嗎？ ▸ 說過頭了。PTCy 挑的不是「哪些 T cell 認得 host」，而是「哪些剛被 antigen 打醒、正在全速 proliferation」——用proliferation 速率當篩子，在 day +3、+4 把跑最快的 alloreactive clone 刷掉。但它壓的仍是同一支部隊：你不可能只刪掉 GVHD 而保留 GVL（見 allogeneic-hct）。

病生理

acute GVHD 是「barrier 被打破的警報」，chronic GVHD 是「thymus 教出來的 autoimmune」——一個 mechanism 解釋兩者為何連 organ 都不一樣

死背「acute 打 skin、gut、liver，chronic 打 skin、oral、eye、lung、joint」是最浪費的一種背法，因為這兩張 organ 清單各自都有必然性。

第一層：immune system 演化出來的第一道決策，是「barrier 有沒有破」。

innate immunity 從來不是靠辨認「敵人是誰」，而是靠辨認**「東西出現在不該出現的地方」**——gut lumen 裡的 bacteria 產物是常態，一旦滲進 mucosa 下就是警報。這套設計極其古老，因為對多細胞生物而言，epithelial barrier 就是自我與外界的定義線。

現在看 conditioning 做了什麼：它把全身 proliferation 最快的 tissue 一次燒掉——而 proliferation 最快的 tissue，正好就是epithelial barrier（skin、intestinal mucosa）與 bone marrow。barrier 破了，警報大響，antigen presentation 被上調，剛進城的 donor T cell 就在警報最大聲的地方被啟動。

▸ 臨床落點 1：acute GVHD 的 organ 清單，就是「barrier organ」清單——skin、gut，以及接收 gut 的 portal venous 回流、天天在處理 gut-derived antigen 的 liver。它不是隨機挑三個 organ，它是沿著界面走。

▸ 臨床落點 2：conditioning 越強，acute GVHD 越多——因為警報是 conditioning 點燃的。這也解釋了為什麼gut microbiome會是 acute GVHD 研究的核心。

▸ 臨床落點 3：acute GVHD 的 gut 表現與 CMV colitis、C. difficile 幾乎無法用 symptom 分辨——因為它們共用同一條「barrier 破損→inflammation」的下游路徑。所以規則是先驗病原再上 steroid。

第二層：chronic GVHD 不是同一件事燒久了，而是「教育機構被燒掉」的後果。

一個健康 immune system 之所以不攻擊自己，靠的是thymus 的 negative selection：新生的 T cell 在 thymus 裡被拿去比對 self antigen，反應太強的當場刪除。這是演化為了容許「隨機重組出無限多種 receptor」而必須付的保險費——先亂槍打鳥造出全部可能性，再把打到自己的那些殺掉。

問題是thymus 是極度脆弱的 organ：它對 radiation 與 steroid 敏感，而且成年後本來就在退化。Conditioning 燒它一次、acute GVHD 再燒它一次——於是從 donor HSC 新生的 T cell，沒有經過一個完整的 negative selection就被放進 circulation，同時 Treg reconstitution 不良、B cell 失去節制。

▸ 臨床落點 4：這就是 chronic GVHD 為什麼長得像 autoimmune 病——scleroderma 樣的 skin sclerosis、sicca syndrome 樣的 dry eye、dry mouth、lichen planus 樣的 oral 病灶、joint contracture。它的 organ 地圖跟autoimmune 疾病譜重疊，而不是跟 acute GVHD 重疊。

▸ 臨床落點 5：這也解釋了「acute GVHD 是 chronic GVHD 最強的 risk factor」——不是因為病拖久了，而是因為 acute GVHD 把教育機構燒了。

▸ 臨床落點 6：這解釋了四款 chronic GVHD 藥物為什麼是那四個 target。 autoimmune 的下游是B cell（ibrutinib／BTK）、cytokine signaling（ruxolitinib／JAK1-2）、macrophage（axatilimab／CSF1R），而長期 inflammation 的終點是fibrosis（belumosudil／ROCK2）。Ruxolitinib 之所以 acute、chronic 通吃，是因為 JAK-STAT 是兩個階段共用的 signaling 幹道。

第三層：為什麼 fibrosis 不可逆。

fibrosis 不是 inflammation 的一種，它是修復程式的終點。演化上，快速用 collagen 把破口封起來，比慢慢 reconstitution 原本的 tissue 更能保命——代價是功能永久換成 scar。

▸ 臨床落點 7：BOS 一旦成形就拆不掉，所以 chronic GVHD 的 lung 只能靠連續 FEV1 monitoring 搶在 fibrosis 之前。同理，skin sclerosis 與 esophageal stricture 治療反應差，而 inflammation 期的 mucosa 病灶反應好。

▸ 臨床落點 8：PTCy 為什麼能 prevent GVHD——它挑的不是「哪些 T cell 認得 host」，而是「哪些 T cell 剛剛被 antigen 打醒、正在全速 proliferation」。post-transplant 第 3、4 天，alloreactive T cell 正是那群跑最快的，cyclophosphamide 就用proliferation 速率當篩子把它們刷掉。理由與代價見 allogeneic-hct 的 evo box——你不可能只刪掉 GVHD 而保留 GVL。

陷阱與考點

acute 看 barrier organ（skin／gut／liver），chronic 看 autoimmune 地圖（skin sclerosis／oral／eye／lung／joint）。
分界是表現型不是日期——>day +100 的 acute 表現叫 late-onset acute GVHD，照 acute 治。
acute grade II–IV first-line＝methylprednisolone 2 mg/kg/d ＋繼續 CNI。
steroid-refractory（5–7 天無反應）→ ruxolitinib（REACH-2 acute、REACH-3 chronic），不是加 steroid。
chronic GVHD 有四款 FDA 核可藥：ibrutinib（BTK）、ruxolitinib（JAK1/2）、belumosudil（ROCK2）、axatilimab（CSF1R）。
約一半的 chronic GVHD 會變成 steroid-refractory 或 dependent——是 non-relapse mortality 的首要原因。
BOS ＝chronic GVHD 的 lung：新出現的 FEV1 下降＋air trapping。要靠 monitoring 抓，不能等 symptom。
diarrhea 先排除 CMV 與 C. difficile，不確定就 biopsy。
Mogamulizumab 末次 dose 後至少 50 天再 transplant，否則嚴重 acute GVHD risk 高。
PTCy 已從 haplo 平台擴散為通用的 GVHD prophylaxis 策略。
CNI level 要追：nephrotoxicity、hypertension、hyperkalemia、neurotoxicity（PRES）。
Engraftment syndrome 不是 GVHD——auto-HCT 也會（見 hct-complications）。
ECP 是有效的 steroid 節省手段，特別是 skin 與 liver。
加強 infection prophylaxis：用 steroid＋ruxolitinib 期間要顧 antifungal、antiviral、PJP（見 infection-prophylaxis）。

來源

Ye Y, Savani B, Malard F, et al. Chronic graft-versus-host disease. Nature Reviews Disease Primers 2026. doi:10.1038/s41572-026-00711-z ↩ ↩²
Lee SJ, Zeiser R. FDA-approved therapies for chronic GVHD. Blood 2025. doi:10.1182/blood.2024026633 ↩ ↩²
Olivieri A, Mancini G. Current Approaches for the Prevention and Treatment of Acute and Chronic GVHD. Cells 2024. doi:10.3390/cells13181524 ↩