Hemophilia A and B

概覽

看到就要想到

看到	想到
isolated aPTT 延長、mixing 可校正、男性、joint bleeding	hemophilia A 或 B
factor activity <1%／1–5%／>5%	severe／moderate／mild
FVIII 低但 VWF:Ag 與 activity 正常、非 X 連鎖遺傳	VWD type 2N（不是 hemophilia A）
中老年、先前無 bleeding 史、大片 ecchymosis 與 soft tissue bleeding、mixing 不校正	acquired hemophilia A
Bethesda <5 BU vs ≥5 BU	low-responding vs high-responding inhibitor
FIX-Padua（R338L）	天然的 high-activity FIX variant，被用進 gene therapy
用 emicizumab 後 aPTT pseudonormal	one-stage 法失效，改用 chromogenic（牛源）
aPCC + emicizumab	TMA 與 thrombosis risk
女性 carriermenorrhagia、postpartum hemorrhage	Lyonization 偏斜——carrier 也會 bleeding

Lab pattern

三個「FVIII 低」的實體怎麼分

	hemophilia A	VWD type 2N	acquired hemophilia A
遺傳	X 連鎖（男性為主）	autosomal recessive（女性也會）	後天，無遺傳
FVIII	↓	↓	↓
VWF:Ag／activity	正常	正常	正常
VWF–FVIII 結合試驗	正常	異常（診斷關鍵）	正常
Mixing study	校正	校正	不校正（孵育後更延長）
Bethesda	negative（除非有 inhibitor）	negative	positive
bleeding 型態	joint、muscle	mucosa 為主	soft tissue、ecchymosis、mucosa（少見 joint）
治療	factor replacement／non-factor therapy	DDAVP／VWF-containing concentrate	bypassing agent + immunosuppression（補 FVIII 沒用）

▸ 兩個決定性動作：mixing 校不校正（分 congenital deficiency vs inhibitor）、VWF–FVIII 結合試驗（分 hemophilia A vs 2N）。

兩兄弟的工班、一個假冒夾具的替身，和門口的糾察隊

hemophilia A 與 B 是同一條 X 連鎖產線上的兩個缺口，表現都是isolated aPTT 延長、mixing 可校正，severity 由 factor activity 定義（<1% severe、1–5% moderate、>5% mild）。

老八（FVIII） 缺的是「夾具」——他根本不是 enzyme，全部工作就是把 FIXa 和 FX 抓在一起擺好位置。他的替代零件有個先天限制：延長 half-life 版本只多約 40%，因為 FVIII 被 VWF 綁住，severe 病人多半還是 2–4 天打一次。要掙脫這條繩子得請 efanesoctocog alfa——他讓 FVIII 脫離 VWF 的束縛，多數給藥區間能維持接近正常的濃度。

老九（FIX） 好命得多：他是真正動刀的 enzyme，而且他的延長 half-life 版本能拉長 3–4 倍，每週一次甚至更久就夠。

阿米（Emicizumab） 是那個假冒夾具的替身——一隻手抓 FIXa、一隻手抓 FX，SC injection，只服務 A 型，但不分有無 inhibitor（antibody 認的是 FVIII，不是他），等效 activity 約 15–20 IU/dL。他有兩個危險的怪癖：會讓 one-stage aPTT 法的 FVIII assay 與 Bethesda titer 全部失準（要改用bovine reagent 的 chromogenic 法）；而且跟 aPCC 同時上工會造成 TMA 與 thromboembolism——突破性 bleeding 優先叫 rFVIIa。

門口的糾察隊（inhibitor） 用 Bethesda 量身高：<5 BU 是 low-responding，high-dose factor 還壓得過去；≥5 BU 是 high-responding，只能走 bypassing agent 與immune tolerance induction（ITI）——而 ITI 在 A 型效果較好，B 型成功率低，還有 nephrotic syndrome 與 anaphylaxis 的 risk。

至於gene therapy：A 型的 expression 會隨時間下滑（transgene 表現 half-life 約 123 週），B 型則穩定（HOPE-B 5 年平均 FIX 36.1 IU/dL，用的是 natural gain-of-function mutation FIX-Padua）。

▸ 口訣：「A 缺夾具、B 缺刀手；EHL 對 A 只多四成、對 B 能翻三四倍；阿米只服務 A 型、會騙檢驗、忌 aPCC；gene therapy A 會退、B 不退。」

角色	定位	記憶鉤
FVIII（A 型）	夾具，不是 enzyme	EHL 只延長 40%（被 VWF 綁住）
FIX（B 型）	動刀的 enzyme	EHL 延長 3–4 倍
Emicizumab	bispecific antibody 替身	僅 A 型；one-stage 法失效；忌 aPCC
gene therapy	A vs B	A 型會退、B 型不退

被追問到底：這些數字與檢驗你信得過嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 病人在用 emicizumab，one-stage 法測的 aPTT 正常、FVIII 也不低。可以說他保護得很好嗎？ ▸ 不能，那是假象。emicizumab 繞過 intrinsic pathway 讓 aPTT pseudonormal，one-stage aPTT 法的 FVIII assay 與 Bethesda titer 全都不可信——要用 bovine reagent 的 chromogenic 法。

2. 這位病人發生突破性 bleeding。你叫 aPCC 還是 rFVIIa？為什麼？ ▸ rFVIIa。emicizumab 已經提供持續的 tenase activity，再加上 aPCC 裡現成的 activated factor 等於兩套 procoagulant 機制疊加，會造成 TMA 與 thromboembolism，尤其在累積 dose 超過約 100 U/kg／24 小時且連續數日時。

3. 為什麼 emicizumab 不管病人有沒有 inhibitor 都能用？ ▸ 因為 antibody 認的是 FVIII，而 emicizumab 跟 FVIII 序列毫無關係、結構完全不同，不會被抗 FVIII antibody 辨識。它只是另一種能同時抓住 FIXa 與 FX 的夾具。

4. 那能不能把 emicizumab 用在 hemophilia B？ ▸ 不能，它只服務 A 型。它取代的是 FVIII 這個支架，而 B 型缺的是真正動刀的 enzyme FIX。

5. 為什麼 FVIII 的延長 half-life 版本只能多約 40%，FIX 卻能延長 3–4 倍？ ▸ 因為 FVIII 被 VWF 綁住，half-life 受制於 VWF 的清除，所以 severe A 型多半仍要 2–4 天打一次。要掙脫這條繩子得用 efanesoctocog alfa，它讓 FVIII 脫離 VWF 的束縛。

6. 一位有明確 bleeding 史的男性 aPTT 完全正常。可以排除 hemophilia 嗎？ ▸ 不能。aPTT reagent 的敏感度差異很大，factor activity 高於約 30–40 IU/dL 時 aPTT 可以完全正常。臨床懷疑高就直接驗特定 factor activity。

7. 「carrier 女性不會 bleeding，所以不用驗」——這句話對嗎？ ▸ 錯，而且「asymptomatic carrier」這個舊標籤本身就是誤導。skewed X-inactivation 讓部分 carrier 的 factor activity 遠低於 50%，會有 menorrhagia、postpartum hemorrhage、術後 bleeding。所有已知或必然 carrier 的女性都該驗 factor activity，尤其在處置或生產前。

8. 72 歲男性、先前完全沒有 bleeding 史，突發大片 ecchymosis 與 musclehematoma（不是 joint），isolated aPTT 延長。mixing 會怎麼表現？處置是什麼？ ▸ 不校正，而且孵育後更延長——time-dependent inhibitor，指向 acquired hemophilia A。處置與先天型根本不同：用 bypassing agent 止血，同時開始 immunosuppression 清除 antibody，補 FVIII 會被 autoantibody 中和掉。兩件事並行，不是二選一。

9. inhibitor Bethesda titer 3 BU。還能靠 high-dose factor 壓過去嗎？ ▸ 可以。<5 BU 屬 low-responding inhibitor，再暴露不引起明顯 anamnestic response；≥5 BU 或曾達 ≥5 BU 是 high-responding，factor replacement 不可靠，必須走 bypassing agent 與 immune tolerance induction。

10. immune tolerance induction 在 hemophilia A 與 B 的表現一樣嗎？ ▸ 不一樣。ITI 在 A 型效果較好；B 型成功率較低，而且有 nephrotic syndrome 與 anaphylaxis 的 risk。

11. 病人拔牙當下明明止住了，兩天後大 bleeding。請講出 mechanism。 ▸ hemophilia 的 initiation 階段完全正常，初始 thrombosis 做得出來；壞的是 propagation 階段——沒有 FVIIIa 加 FIXa 組成的 tenase 就沒有 thrombin burst，而 thrombin burst 還負責 activate FXIII 交聯 fibrin、activation TAFI 抑制 fibrinolysis。於是 thrombosis 做出來了，卻又鬆又容易被溶掉。這也正是 tranexamic acid 在 mucosa bleeding 特別有用的理由。

12. 「gene therapy 打一次就一勞永逸」——A 型與 B 型都成立嗎？ ▸ 不成立，而且這是諮詢病人時最重要的一段話。A 型的 expression 會隨時間下滑，呈一階衰減，transgene 表現 half-life 約 123 週；B 型則穩定，HOPE-B 的 5 年最終分析平均 FIX 為 36.1 IU/dL，用的是 natural gain-of-function mutation FIX-Padua。

病生理

coagulation 瀑布為什麼要這麼多步——它是一台放大器，而 hemophilia 壞在放大級

coagulation 看起來繁瑣得沒必要：十幾個 factor、層層 activation。但它其實是一個設計得很清楚的三段式放大器，而 hemophilia 恰好只壞在中間那一段。

階段	主角	產出
啟動（initiation）	tissue factor + FVIIa	少量 thrombin——只夠當「火花」
放大（amplification）	那點 thrombin 回頭 activate platelet、FV、FVIII、FXI	把場地準備好
擴散（propagation）	FVIIIa + FIXa 組成 tenase，在 platelet 表面大量產生 FXa	thrombin burst（thrombin burst）

hemophilia 的 initiation 階段是完全正常的。 病人一樣會形成初始 thrombosis——這就是為什麼很多病人「當下看起來止住了」。壞掉的是第三段：沒有 tenase 就沒有 thrombin burst，而 thrombin burst 除了做 fibrin，還負責activate FXIII 交聯 fibrin與activation TAFI 抑制 fibrinolysis。

於是 thrombosis 做出來了，但又鬆又容易被溶掉。

▸ 臨床落點 1：這解釋了 hemophilia 最 typical 的延遲性再 bleeding——拔牙或手術當下止住了，幾小時到一兩天後才大量 bleeding。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 bleeding 偏好joint 與深部 muscle——那些地方的 tissue factor expression 低，本來就更依賴放大階段撐住。

▸ 臨床落點 3：還解釋了為什麼**antifibrinolytic（tranexamic acid）**在 mucosa bleeding 特別有用——它補的正是被削弱的那個環節。

▸ 臨床落點 4：至於 aPTT 這個檢驗量的是哪一段、為什麼缺 FXII 不 bleeding，見 lab-coag-screen 的 contact system 演化 box。

FVIIIa 只是一個支架——想通這件事，就想得出 emicizumab

FVIII 是所有 coagulation factor 裡最大、最不穩定、最貴的一個。但它根本不是 enzyme。

它的全部工作是把 FIXa 和 FX 抓在一起、擺在正確的相對位置，讓 FIXa 切 FX 的效率提高數十萬倍。它是一個分子層級的固定夾具。

一旦接受「它只是個支架」，一個很大膽的推論就出現了：任何能同時抓住 FIXa 和 FX 的分子，都可以取代它。

Emicizumab 就是這個推論的實作——一個bispecific antibody，一隻手抓 FIXa、一隻手抓 FX。它跟 FVIII 在序列上毫無關係、結構完全不同、也不會被抗 FVIII antibody 辨識，卻能做同一件事。

這個設計帶來的每一個後果
不分有無 inhibitor 都能用——antibody 認的是 FVIII，不是它
SC injection、每週到每四週一次——它是 antibody，half-life 以週計
把 severe 表型轉成 mild——維持約 FVIII 15–20 IU/dL 的等效 activity
one-stage aPTT 法的 FVIII assay 全部失效——它繞過 intrinsic pathway，讓 aPTT pseudonormal

▸ 演化給的另一個現成零件：hemophilia B 的 gene therapy 用的不是 wild-type FIX，而是 FIX-Padua（R338L）——一個在某位 thrombophilia 病人身上被發現的natural gain-of-function mutation，activity 約為正常的 8 倍。演化先做出了增強版，我們把它撿來用。 這是為什麼 B 型 gene therapy 只需要較低的 vector dose 就能達到有效 expression。

治療

prophylaxis 的四條路

flowchart TD
  A["需要 prophylaxis"] --> B{"有無 inhibitor"}
  B -- "無" --> C["factor concentrate<br>標準或 extended half-life"]
  B -- "無" --> D["efanesoctocog alfa<br>超長效 FVIII"]
  B -- "有或無皆可" --> E["emicizumab<br>僅限 A 型"]
  B -- "有或無皆可" --> F["rebalancing 藥物<br>fitusiran / concizumab"]
  B -- "僅限無 inhibitor" --> G["marstacimab"]
  C --> H{"符合條件且有意願?"}
  E --> H
  H -- "是" --> I["gene therapy<br>A: valoctocogene roxaparvovec<br>B: etranacogene dezaparvovec 等"]

類別	藥	要點
extended half-life factor	EHL-rFVIII、EHL-rFIX	rFVIII 只延長約 40%（受 VWF 綁定限制），severe A 型多仍需 2–4 天一次；rFIX 可延長 3–4 倍，B 型能做到每週或更久一次
超長效 FVIII	Efanesoctocog alfa	讓 FVIII 脫離 VWF 的束縛，多數給藥區間維持接近正常濃度；適合需要穩定 trough >10–15 IU/dL 的高活動量病人
bispecific antibody	Emicizumab	僅限 A 型；不分有無 inhibitor；等效 activity 15–20 IU/dL
rebalancing（降低 anticoagulation 機制）	Fitusiran（siRNA 降 antithrombin）、concizumab／marstacimab（anti-TFPI）	SC、A/B 型皆可。fitusiran 2025 核准 ≥12 歲、含 inhibitor；concizumab 核准 A/B ± inhibitor ≥12 歲；marstacimab 只核准「無 inhibitor」者

Concizumab 的 EXPLORER7：有 inhibitor 的病人相較無 prophylaxis，治療性 bleeding 減少 86%（中位 ABR 0 vs 9.8）。

2026 年的 Cochrane 回顧納入六個 RCT，確認 emicizumab、fitusiran、concizumab 相較 on-demand 治療都能顯著降低 annualized bleeding rate；marstacimab 尚未被 RCT 直接評估。⁴

gene therapy

A 型與 B 型的 gene therapy，耐久性完全不同

	hemophilia A（valoctocogene roxaparvovec）	hemophilia B（etranacogene dezaparvovec）
vector	AAV5	AAV5 + FIX-Padua
關鍵試驗	GENEr8-1，2 年	HOPE-B，5 年最終分析
bleeding 率下降	84.5%（2 年）	63%（adjusted ABR）
expression 趨勢	隨時間下滑——一階衰減，transgene 表現 half-life 約 123 週⁵	穩定——5 年時平均 FIX 36.1 IU/dL⁶
外源性 factor 用量	大幅下降	下降 96%
baseline AAV5 neutralizing antibody	影響資格	不影響療效

▸ 一句話：A 型會退，B 型不退。 這個差異是目前諮詢病人時最重要的一段話。

▸ 共同的安全議題：transaminase 上升在各療法報告為 20–90%，需要 steroid 與 hepatology 追蹤。

WFH 於 2025 年發布了 AAV gene therapy 的專門指引；其中提到間接比較顯示 valoctocogene roxaparvovec 的 ABR 低於 emicizumab，但跨試驗比較有明顯限制。²

inhibitor

偵測與定量：Bethesda assay（Nijmegen 修正版用 buffer 與 FVIII 缺乏 plasma 當對照，specificity 更好）。1 BU = 孵育後能中和正常 plasma 中 50% FVIII activity 的 antibody 量。

low-responding inhibitor：一般 <5 BU，再暴露不引起明顯 anamnestic response → 仍可用 high-dose factor 壓過去
high-responding inhibitor：≥5 BU（或曾達 ≥5 BU），再暴露會強烈回升 → factor replacement 不可靠，須走 bypassing agent 與 ITI

immune tolerance induction（ITI）：規律、常為 high-dose 的 FVIII 暴露以誘導 tolerance。在 A 型效果較好；B 型成功率較低，且有nephrotic syndrome 與 anaphylaxis的 risk。

acute bleeding 或處置時用bypassing agent：rFVIIa 或 aPCC。

陷阱與考點

其他常考點：

Emicizumab 讓 one-stage aPTT 法失效——monitoring 要用bovine reagent 的 chromogenic FVIII 法；Bethesda titer 同理不可靠。
isolated 低 FVIII + 正常 VWF → 想 VWD 2N，特別是女性或遺傳型式不符 X 連鎖時。
moderate hemophilia 的 bleeding 表型比 factor 數字更異質——治療決策要納入實際 bleeding 史，不能只看數字。
A 型 gene therapy 的 expression 會下滑，B 型穩定。
Marstacimab 只核准無 inhibitor 者，其他 rebalancing 藥物則不分。

相關條目：lab-coag-screen、vwd、anticoagulation、dic

來源

Chowdary P, Carcao M, Kenet G, Pipe SW. Haemophilia. The Lancet 2025;405(10480):736–750. doi:10.1016/S0140-6736(24)02139-1 ↩
Pierce GF, Ozelo MC, Mahlangu J, et al. The WFH Guidelines for the Management of Haemophilia: AAV Gene Therapy, 2025. Haemophilia 2025;32(1):20–54. doi:10.1111/hae.70113 ↩ ↩²
Adcock DM, Strandberg K, Shima M, Marlar RA. Advantages, disadvantages and optimization of one-stage and chromogenic factor activity assays in haemophilia A and B. International Journal of Laboratory Hematology 2018;40(6):621–629. doi:10.1111/ijlh.12877 ↩
Olasupo OO, Noronha N, Lowe MS, et al. Non-clotting factor therapies for preventing bleeds in people with congenital hemophilia A or B. Cochrane Database of Systematic Reviews 2026;3:CD014544. doi:10.1002/14651858.CD014544.pub3 ↩
Mahlangu J, Kaczmarek R, von Drygalski A, et al. Two-Year Outcomes of Valoctocogene Roxaparvovec Therapy for Hemophilia A. New England Journal of Medicine 2023;388(8):694–705. doi:10.1056/NEJMoa2211075 ↩
Pipe SW, Miesbach W, Recht M, et al. Final Analysis of a Study of Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. New England Journal of Medicine 2026;394(5):463–474. doi:10.1056/NEJMoa2514332 ↩