von Willebrand 病

概覽

Buzzword → 指向

Buzzword	指向
月經量多 + 拔牙滲血 + 家族史	VWD 的典型三件組（最常見的遺傳性出血疾病）
活性／抗原比 <0.7	質的缺陷（type 2）
低劑量 ristocetin RIPA 增強 + 血小板低	type 2B 或 platelet-type VWD
FVIII 不成比例地低、VWF 正常、非 X 連鎖	type 2N
高分子量多聚體消失	2A、2B、AVWS
VWF 完全測不到、FVIII <10	type 3
主動脈瓣狹窄 + 腸胃道血管發育不良出血	Heyde syndrome（AVWS）
血小板 >1000 ×10⁹/L 的 MPN 併出血	AVWS——多聚體被過度分解
血型 O 的人 VWF 本來就低 25–30%	解讀數值時要考慮

Lab pattern

六個亞型並排——這張表就是診斷流程

	VWF:Ag	活性 (GPIbM/RCo)	活性/抗原	FVIII	低劑量 RIPA	多聚體	血小板
Type 1	↓	↓	≥0.7	↓或正常	正常	正常	正常
2A	↓或正常	↓	<0.7	↓或正常	正常／↓	失去高與中分子量	正常
2B	↓或正常	↓（可正常）	多 <0.7	↓或正常	增強	失去高分子量	常偏低
2M	↓或正常	↓	<0.7	↓或正常	正常／↓	正常	正常
2N	正常	正常	≥0.7	不成比例地低（<40）	正常	正常	正常
Type 3	測不到	測不到	—	<10	無反應	無	正常

▸ 三個決定性欄位：活性/抗原比（分量與質）、低劑量 RIPA（抓 2B）、多聚體（分 2A/2B 與 2M）。

▸ 2M 的存在意義就是提醒你：多聚體正常不能排除質的缺陷——2M 是「多聚體正常但功能壞掉」。

診斷

30 還是 50——2021 指引改了什麼

Type 2 的門檻：2021 指引採用活性/抗原比 <0.7（取代舊的 0.5–0.7 區間）來認定質的缺陷。

兩個亞型分辨的陷阱

陷阱一：2B vs platelet-type（假性）VWD

兩者臨床與常規檢驗完全一樣——血小板低（常在生理壓力下被誘發）、失去高分子量多聚體、低劑量 RIPA 增強。

原因是缺陷落在同一條 VWF–GPIb 軸的兩端：

	Type 2B	Platelet-type VWD
突變在	VWF 基因（VWF 太黏）	血小板 GPIbα 基因（受體太黏）
標準 RIPA	增強	增強——分不出來
確認方法	基因檢測，或 RIPA 混合試驗（病人血漿 + 正常血小板 vs 病人血小板 + 正常血漿）	同左
給 VWF 製劑	有效	反而誘發血小板低下（餵養異常受體）
血小板輸注	一般不用	可考慮

▸ 為什麼要分：治療方向相反。低劑量 RIPA 本身分不出來，2021 指引建議用基因檢測確認。

陷阱二：2N vs 輕中度血友病 A

	VWD type 2N	血友病 A
遺傳	體染色體隱性（女性也會，可呈現「自發性」個案）	X 連鎖（男性為主）
FVIII	↓	↓
VWF:Ag／活性	正常	正常
確認檢查	VWF:FVIII 結合試驗（VWF:FVIIIB），或驗 VWF 基因 exon 18–20	FVIII 基因

▸ 誤診的後果很具體：只補 FVIII 而沒處理 VWF 缺陷，而且遺傳諮詢會給錯（體染色體 vs X 連鎖，對子女風險的推算完全不同）。詳見 hemophilia。

病生理

為什麼 O 型血的人 VWF 天生低 25–30%——一場瘧疾留下的帳

「血型影響 VWF 濃度」聽起來像個隨機的檢驗雜訊，但它其實是兩件事的交會點。

機轉這一半：VWF 是高度醣基化的蛋白，而它身上掛的糖，就是 ABO 抗原本身。這些糖不是裝飾——它們遮蔽了 ADAMTS13 的切點，也減緩清除速率。O 型的人 VWF 上少了那截糖，於是被剪得快、清得快，穩態濃度就低了約四分之一到三分之一。

演化這一半：那為什麼還有這麼多 O 型？因為 ABO 本身是一組被病原體維持住的平衡多型性——與 g6pd 的瘧疾故事同一類。O 型對重症瘧疾有保護力（受感染紅血球形成 rosette 的能力較差），而非 O 型則與較高的靜脈血栓風險相關。

也就是說，「O 型比較容易出血一點、比較不容易血栓一點」不是巧合，而是一個可以量到的取捨，由病原體壓力維持著。

▸ 臨床落點 1：解讀 VWF 數值一定要知道血型。一個 O 型的人 VWF 40 IU/dL 可能只是他的正常；一個 A 型的人同樣數值就比較可疑。

▸ 臨床落點 2：這也是 low VWF（30–50）這個灰帶為什麼難處理的原因之一——它有一大部分只是族群分布的下緣，不是疾病。

治療

DDAVP 能不能用，先看亞型

flowchart TD
  A[需要止血處置] --> B{亞型}
  B -- "Type 1 / 2A / 2M" --> C[先做 DDAVP 試驗<br>測基線 1 小時 4 小時的<br>VWF:Ag VWF:Act FVIII]
  C -- 有反應 --> D[DDAVP 可用於輕中度出血與小處置]
  C -- 無反應 --> E[含 VWF 製劑 或 重組 VWF]
  B -- "Type 2B" --> F[禁用 DDAVP<br>會加重血小板低下]
  F --> E
  B -- "Type 2N / Type 3" --> G[DDAVP 無效<br>缺陷在 FVIII 結合或 VWF 幾乎不存在]
  G --> E
  A --> H[黏膜出血 牙科 月經<br>加 tranexamic acid<br>輕度出血可單用]

DDAVP 試驗：在使用前先測基線、1 小時、4 小時的 VWF:Ag、活性與 FVIII，一方面確認上升幅度，一方面看清除速率（抓「清除加速型 type 1」）。2021 指引偏好這個做法，勝過驗 VWFpp/VWF:Ag 比值。

重組 VWF 不含 FVIII，所以急性使用時可能需要併用 FVIII 製劑，或預留時間讓內源性 FVIII 自行上升（重組 VWF 半衰期長，會把 FVIII 帶起來）。

月經量多與生產

月經量多（排除婦科結構性原因後）：一線是複方荷爾蒙避孕 + tranexamic acid；口服無效可用 levonorgestrel IUD；更嚴重者用 DDAVP 或 VWF 製劑；難治者才走子宮內膜消融或子宮切除。

懷孕與生產：

正常懷孕與 type 1 的 VWF／FVIII 到足月會上升 2–3 倍
Type 2 的 VWF:Ag 會上升，但活性因為質的缺陷仍不成比例地低——這是關鍵差別
第三孕期 VWF 或 FVIII <50 IU/dL 就該備製劑；生產時目標 >100 IU/dL，產後數日谷值維持 >50 IU/dL
Type 1 若生理性上升不足可用 DDAVP，一般在臍帶夾閉後；產後用 tranexamic acid
即使做到這些，產後出血風險仍高於一般產婦

後天性 von Willebrand 症候群

成人才開始出血、沒有家族史 → 想 AVWS

四類機轉與各自的代表：

機轉	情境	記憶點
高剪切力過度分解多聚體	主動脈瓣狹窄（Heyde syndrome）、LVAD、ECMO	剪切力把 VWF 拉開讓 ADAMTS13 剪過頭——換瓣後會好
血小板過多加速分解	MPN（ET、PV），典型在血小板 >1000 ×10⁹/L	血小板本身就是分解的場地
抗體加速清除或抑制功能	MGUS、骨髓瘤、Waldenström	清除加速時 VWF propeptide／抗原比會升高
合成減少	甲狀腺低下	補甲狀腺素即可改善

▸ Heyde syndrome 是 ttp 那個「剪切力驅動」演化 box 的反面：剪太少是 TTP，剪太多是 Heyde。 同一把剪刀。

陷阱與考點

VWF 是急性期反應物——壓力、運動、發炎、手術、懷孕、雌激素都會拉高。要在基準健康狀態抽。
血型 O 的人本來就低 25–30%，解讀數值時要納入。
單次正常不能排除 VWD。 臨床懷疑高就重驗（避開荷爾蒙治療期間、挑症狀期），並用 ISTH-BAT 出血評分輔助，必要時基因檢測或轉專門中心——不要因為一次正常就定案。
30 vs 50 的門檻：<30 直接診斷；30–50 要有出血才算。
2M 提醒你多聚體正常不代表功能正常。
2B 禁用 DDAVP；2N 與 type 3 用了無效。
2B 與 platelet-type 用標準 RIPA 分不出來，要基因或混合試驗。
2N 是體染色體隱性，女性也會——這是它與血友病 A 最實用的區別。

相關條目：lab-coag-screen、hemophilia、ttp、et、mgus-smoldering