von Willebrand Disease (VWD)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Heavy menstrual bleeding + post-extraction bleeding + family history	VWD 的典型三件組（最常見的 inherited bleeding disorder）
Activity／antigen ratio <0.7	Qualitative defect（type 2）
Low-dose ristocetin RIPA 增強 + thrombocytopenia	type 2B 或 platelet-type VWD
FVIII 不成比例地低、VWF 正常、非 X-linked	type 2N
High-molecular-weight multimer 消失	2A、2B、AVWS
VWF 完全測不到、FVIII <10	type 3
Aortic stenosis + GI angiodysplasia bleeding	Heyde syndrome（AVWS）
Platelet >1000 ×10⁹/L 的 MPN 併 bleeding	AVWS——multimer 被過度分解
Blood group O 的人 VWF 本來就低 25–30%	解讀數值時要考慮

Lab pattern

六個 subtype 並排——這張表就是診斷流程

	VWF:Ag	Activity (GPIbM/RCo)	Activity/Ag	FVIII	Low-dose RIPA	Multimer	Platelet
Type 1	↓	↓	≥0.7	↓或正常	正常	正常	正常
2A	↓或正常	↓	<0.7	↓或正常	正常／↓	失去 high 與 intermediate MW	正常
2B	↓或正常	↓（可正常）	多 <0.7	↓或正常	增強	失去 high MW	常偏低
2M	↓或正常	↓	<0.7	↓或正常	正常／↓	正常	正常
2N	正常	正常	≥0.7	不成比例地低（<40）	正常	正常	正常
Type 3	測不到	測不到	—	<10	無反應	無	正常

▸ 三個決定性欄位：activity/antigen ratio（分 quantitative 與 qualitative）、low-dose RIPA（抓 2B）、multimer（分 2A/2B 與 2M）。

▸ 2M 的存在意義就是提醒你：multimer 正常不能排除 qualitative defect——2M 是「multimer 正常但功能壞掉」。

診斷

30 還是 50——2021 guideline 改了什麼

這是目前最常考的一個數字題

VWF < 30 IU/dL → 直接診斷 type 1 VWD，不論有沒有 bleeding history
VWF 30–50 IU/dL → 只有在有 abnormal bleeding 時才確立 type 1 VWD

所以題目給你「VWF 35 IU/dL、完全沒有 bleeding 症狀」——答案是不診斷 VWD；同樣數值但有明確 bleeding history——診斷 type 1。

這與舊做法（把 30–50 一律標為「low VWF」而不叫 VWD）不同，也與 UKHCDO／NHLBI 的建議有出入。Guideline panel 的理由是避免製造一個「診斷三不管地帶」而阻礙病人取得治療。

但這個改變仍有爭議：後續文獻指出 low VWF 是異質、且隨年齡變動的 phenotype，專家提醒不要把 bleeding history 很少、也沒經歷過 hemostatic challenge 的 30–50 IU/dL 病人過度診斷成 type 1。³

Type 2 的門檻：2021 guideline 採用 activity/antigen ratio <0.7（取代舊的 0.5–0.7 區間）來認定 qualitative defect。

兩個 subtype 分辨的陷阱

陷阱一：2B vs platelet-type（pseudo）VWD

兩者臨床與常規 lab 完全一樣——thrombocytopenia（常在生理壓力下被誘發）、失去 high-molecular-weight multimer、low-dose RIPA 增強。

原因是 defect 落在同一條 VWF–GPIb 軸的兩端：

	Type 2B	Platelet-type VWD
Mutation 在	VWF gene（VWF 太黏）	Platelet GPIbα gene（receptor 太黏）
標準 RIPA	增強	增強——分不出來
確認方法	Genetic testing，或 RIPA mixing study（病人 plasma + 正常 platelet vs 病人 platelet + 正常 plasma）	同左
給 VWF concentrate	有效	反而誘發 thrombocytopenia（餵養異常 receptor）
Platelet transfusion	一般不用	可考慮

▸ 為什麼要分：治療方向相反。Low-dose RIPA 本身分不出來，2021 guideline 建議用 genetic testing 確認。

陷阱二：2N vs mild-to-moderate hemophilia A

	VWD type 2N	Hemophilia A
遺傳	Autosomal recessive（女性也會，可呈現「sporadic」個案）	X-linked（男性為主）
FVIII	↓	↓
VWF:Ag／activity	正常	正常
確認檢查	VWF:FVIII binding assay（VWF:FVIIIB），或驗 VWF gene exon 18–20	FVIII gene

▸ 誤診的後果很具體：只補 FVIII 而沒處理 VWF defect，而且 genetic counseling 會給錯（autosomal vs X-linked，對子女風險的推算完全不同）。詳見 hemophilia。⁴

六個搬運工的職災報告——VWD 分型迷宮

VWF 這位搬運工的工作只有兩項：一手抓住 platelet 的 GPIb，一手背著 FVIII 不讓它被清掉。六個 subtype，就是這位搬運工的六種壞法。

一號（Type 1）人手不足：東西沒問題，就是人太少——activity／antigen ratio ≥0.7。門檻要記兩個數字：<30 IU/dL 直接診斷，30–50 只有在有 abnormal bleeding 時才算。

2A 斷成小塊：失去 high 與 intermediate molecular weight multimer，剩下的碎片抓不動 platelet。

2B 黏過頭：對 GPIb 的 affinity 太高，看到 platelet 就抱住不放——low-dose RIPA 增強、platelet 常偏低。他還有一個現場分不出來的雙胞胎：platelet-type VWD，壞的是 receptor 那一端（platelet GPIbα gene），標準 RIPA 一模一樣，要靠 genetic testing 或 RIPA mixing study 才分得開。兩者治療方向相反：給 platelet-type 補 VWF concentrate 反而誘發 thrombocytopenia。

2M 外表完好卻手殘：multimer 是正常的，功能卻壞了。他的存在意義就是提醒你——multimer 正常不能排除 qualitative defect。

2N 背包破了：抓 platelet 完全正常，但背不住 FVIII → FVIII 不成比例地低（<40）。而且他是 autosomal recessive，女性也會——這正是他最常被誤認成 hemophilia A 的原因，要靠 VWF:FVIII binding assay 抓出來。

三號（Type 3）人全沒了：VWF 測不到、FVIII <10。

最後是 DDAVP 的兩張紅牌，理由完全不同：2B 是「contraindicated」——放出更多黏過頭的貨會加重 spontaneous platelet aggregation 與 thrombocytopenia；2N 與 type 3 是「無效」——不是有害，是徒勞。

▸ 口訣：「1 人少、2A 斷、2B 黏過頭、2M 手殘、2N 背包破、3 全沒了；2B 禁用 DDAVP，2N 與 3 用了白用。」

Subtype	壞在哪	DDAVP
Type 1	量少，activity/antigen ≥0.7	先做 trial，多半可用
2A	失去 high 與 intermediate MW multimer	先做 trial
2B	對 GPIb 太黏，RIPA 增強	Contraindicated
2M	Multimer 正常但功能壞	先做 trial
2N	背不住 FVIII，autosomal recessive	無效
Type 3	VWF 測不到、FVIII <10	無效

被追問到底：這六種壞法你分得開嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. VWF 35 IU/dL、完全沒有 bleeding 症狀，診斷是什麼？同樣數值但有明確的 heavy menstrual bleeding 與 post-extraction bleeding 病史呢？ ▸ 前者不診斷 VWD，後者診斷 type 1。2021 guideline 的門檻是：VWF <30 IU/dL 直接診斷 type 1，不論有沒有 bleeding history；30–50 IU/dL 只有在有 abnormal bleeding 時才確立。

2. 病人是 blood group O、VWF 40 IU/dL。你怎麼解讀這個數字？ ▸ 要打折看。Group O 的人 VWF 本來就低 25–30%，40 可能只是他的正常值；同樣數值出現在 group A 就比較可疑。Low VWF 這個灰帶有一大部分只是族群分布的下緣，不是疾病。

3. 承上，為什麼 blood group 會影響 VWF 濃度？請講機轉。 ▸ 因為 VWF 身上掛的 glycan 就是 ABO antigen 本身，而這些 glycan 遮蔽了 ADAMTS13 的 cleavage site、也減緩 clearance。Group O 少了那截 glycan，被剪得快、清得快，steady-state 濃度就低了約四分之一到三分之一。

4. 臨床高度懷疑 VWD，但這次驗出來 VWF 正常。可以定案排除嗎？ ▸ 不能。VWF 儲存在 Weibel-Palade body 裡，是 acute-phase reactant——stress、exercise、inflammation、surgery、pregnancy、estrogen 都會把它拉高。要在健康 baseline 狀態重驗，並用 ISTH-BAT bleeding assessment 輔助，必要時 genetic testing 或轉專門中心。

5. 一位女性 FVIII 28%、VWF:Ag 與 activity 都正常、family history 不符合 X-linked。診斷是什麼？怎麼確認？ ▸ VWD type 2N，不是 hemophilia A。用 VWF:FVIII binding assay，或驗 VWF gene exon 18–20 確認。

6. 承上，把她誤診成 hemophilia A 會造成哪兩個具體後果？ ▸ 第一，只補 FVIII 而沒處理 VWF defect；第二，genetic counseling 會給錯——2N 是 autosomal recessive，hemophilia A 是 X-linked，對子女風險的推算完全不同。

7. Low-dose ristocetin 的 RIPA 增強、platelet 偏低、失去 high-molecular-weight multimer。可以直接下 type 2B 嗎？ ▸ 不行。Platelet-type（pseudo）VWD 的臨床與常規 lab 完全一樣，標準 RIPA 分不出來。要靠 genetic testing，或 RIPA mixing study——病人 plasma 加正常 platelet，對照病人 platelet 加正常 plasma。

8. 承上，分不出來會怎樣？ ▸ 治療方向相反。給 platelet-type 的病人補 VWF concentrate，等於餵養那個太黏的異常 receptor，反而誘發 thrombocytopenia。

9. 2B 與 type 3 都不能用 DDAVP。這是同一個理由嗎？ ▸ 不是，而且題目會把這兩個詞當成不同的選項。2B 是「contraindicated」——放出更多對 GPIb 黏過頭的 VWF 會加重 spontaneous platelet aggregation 與 thrombocytopenia，愈給愈糟；2N 與 type 3 是「無效」——放出更多也沒有用，是徒勞不是有害。

10. Multimer analysis 完全正常。可以排除 qualitative defect 嗎？ ▸ 不能。2M 的存在意義就是提醒你這件事：multimer 正常但功能壞掉。分 qualitative 與 quantitative 要看的是 activity／antigen ratio <0.7。

11. 一位 aortic stenosis 的 elderly 病人反覆 GI bleeding，high-molecular-weight multimer 消失、沒有 family history。診斷與根本處置？ ▸ Heyde syndrome，屬於 acquired von Willebrand syndrome：高 shear stress 把 VWF 拉開讓 ADAMTS13 剪過頭，valve replacement 後會好。這是 TTP 那把剪刀的反面——剪太少是 TTP，剪太多是 Heyde。

12. 一位 type 2 的 pregnant 病人第三 trimester VWF:Ag 上升了。可以放心不備 concentrate 嗎？ ▸ 不行。Type 2 的 antigen 會上升，但 activity 因為 qualitative defect 仍不成比例地低。Third trimester VWF 或 FVIII <50 IU/dL 就該備 concentrate，delivery 時目標 >100 IU/dL，postpartum 數日 trough 維持 >50 IU/dL；即使做到這些，postpartum hemorrhage 風險仍高於一般產婦。

病生理

為什麼 blood group O 的人 VWF 天生低 25–30%——一場 malaria 留下的帳

「Blood group 影響 VWF 濃度」聽起來像個隨機的 lab 雜訊，但它其實是兩件事的交會點。

機轉這一半：VWF 是高度 glycosylated 的蛋白，而它身上掛的 glycan，就是 ABO antigen 本身。這些 glycan 不是裝飾——它們遮蔽了 ADAMTS13 的 cleavage site，也減緩 clearance。Group O 的人 VWF 上少了那截 glycan，於是被剪得快、清得快，steady-state 濃度就低了約四分之一到三分之一。

演化這一半：那為什麼還有這麼多 group O？因為 ABO 本身是一組被 pathogen 維持住的 balanced polymorphism——與 g6pd 的 malaria 故事同一類。Group O 對 severe malaria 有保護力（infected RBC 形成 rosette 的能力較差），而 non-O 則與較高的 venous thrombosis 風險相關。

也就是說，「group O 比較容易 bleeding 一點、比較不容易 thrombosis 一點」不是巧合，而是一個可以量到的取捨，由 pathogen 壓力維持著。

▸ 臨床落點 1：解讀 VWF 數值一定要知道 blood group。一個 group O 的人 VWF 40 IU/dL 可能只是他的正常；一個 group A 的人同樣數值就比較可疑。

▸ 臨床落點 2：這也是 low VWF（30–50）這個灰帶為什麼難處理的原因之一——它有一大部分只是族群分布的下緣，不是疾病。

治療

DDAVP 能不能用，先看 subtype

flowchart TD
  A["需要 hemostatic 處置"] --> B{"Subtype"}
  B -- "Type 1 / 2A / 2M" --> C["先做 DDAVP trial<br>測 baseline 1 小時 4 小時的<br>VWF:Ag VWF:Act FVIII"]
  C -- "有反應" --> D["DDAVP 可用於 mild-moderate bleeding 與 minor procedure"]
  C -- "無反應" --> E["VWF-containing concentrate 或 recombinant VWF"]
  B -- "Type 2B" --> F["禁用 DDAVP<br>會加重 thrombocytopenia"]
  F --> E
  B -- "Type 2N / Type 3" --> G["DDAVP 無效<br>defect 在 FVIII binding 或 VWF 幾乎不存在"]
  G --> E
  A --> H["Mucosal bleeding dental menstrual<br>加 tranexamic acid<br>mild bleeding 可單用"]

DDAVP trial：在使用前先測 baseline、1 小時、4 小時的 VWF:Ag、activity 與 FVIII，一方面確認上升幅度，一方面看 clearance（抓「increased clearance type 1」）。2021 guideline 偏好這個做法，勝過驗 VWFpp/VWF:Ag ratio。

Recombinant VWF 不含 FVIII，所以急性使用時可能需要併用 FVIII concentrate，或預留時間讓 endogenous FVIII 自行上升（recombinant VWF half-life 長，會把 FVIII 帶起來）。

Heavy menstrual bleeding 與 delivery

Heavy menstrual bleeding（排除 gynecologic structural cause 後）：一線是 combined hormonal contraception + tranexamic acid；oral 無效可用 levonorgestrel IUD；更嚴重者用 DDAVP 或 VWF concentrate；refractory 者才走 endometrial ablation 或 hysterectomy。

Pregnancy 與 delivery：

正常 pregnancy 與 type 1 的 VWF／FVIII 到 term 會上升 2–3 倍
Type 2 的 VWF:Ag 會上升，但 activity 因為 qualitative defect 仍不成比例地低——這是關鍵差別
Third trimester VWF 或 FVIII <50 IU/dL 就該備 concentrate；delivery 時目標 >100 IU/dL，postpartum 數日 trough 維持 >50 IU/dL
Type 1 若生理性上升不足可用 DDAVP，一般在 cord clamping 後；postpartum 用 tranexamic acid
即使做到這些，postpartum hemorrhage 風險仍高於一般產婦

Acquired von Willebrand Syndrome (AVWS)

成人才開始 bleeding、沒有 family history → 想 AVWS

四類機轉與各自的代表：⁵⁶

機轉	情境	記憶點
高 shear stress 過度分解 multimer	Aortic stenosis（Heyde syndrome）、LVAD、ECMO	Shear stress 把 VWF 拉開讓 ADAMTS13 剪過頭——valve replacement 後會好
Thrombocytosis 加速分解	MPN（ET、PV），典型在 platelet >1000 ×10⁹/L	Platelet 本身就是分解的場地
Antibody 加速 clearance 或抑制功能	MGUS、myeloma、Waldenström	Clearance 加速時 VWF propeptide／antigen ratio 會升高
合成減少	Hypothyroidism	補 levothyroxine 即可改善

▸ Heyde syndrome 是 ttp 那個「shear stress 驅動」演化 box 的反面：剪太少是 TTP，剪太多是 Heyde。 同一把剪刀。

陷阱與考點

VWF 是 acute-phase reactant——stress、exercise、inflammation、surgery、pregnancy、estrogen 都會拉高。要在 baseline 健康狀態抽。
Blood group O 的人本來就低 25–30%，解讀數值時要納入。
單次正常不能排除 VWD。 臨床懷疑高就重驗（避開 hormonal therapy 期間、挑症狀期），並用 ISTH-BAT bleeding assessment 輔助，必要時 genetic testing 或轉專門中心——不要因為一次正常就定案。
30 vs 50 的門檻：<30 直接診斷；30–50 要有 bleeding 才算。
2M 提醒你 multimer 正常不代表功能正常。
2B 禁用 DDAVP；2N 與 type 3 用了無效。
2B 與 platelet-type 用標準 RIPA 分不出來，要 genetic testing 或 mixing study。
2N 是 autosomal recessive，女性也會——這是它與 hemophilia A 最實用的區別。

相關條目：lab-coag-screen、hemophilia、ttp、et、mgus-smoldering

來源

James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Advances 2021;5(1):280–300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265 ↩
Leebeek FWG, Eikenboom JCJ. Von Willebrand's Disease. New England Journal of Medicine 2016;375(21):2067–2080. doi:10.1056/NEJMra1601561 ↩
O'Donnell JS, Baker RI, Atiq F. Low von Willebrand factor — unraveling an enigma wrapped in a conundrum. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024;22(12):3383–3388. doi:10.1016/j.jtha.2024.08.015 ↩
Seidizadeh O, Peyvandi F, Mannucci PM. Von Willebrand disease type 2N: An update. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021;19(4):909–916. doi:10.1111/jth.15247 ↩
Ciavarella A, Baronciani L, Seidizadeh O, et al. Clinical and Laboratory Characterization of Acquired Von Willebrand Syndrome. American Journal of Hematology 2026;101(9):2147–2156. doi:10.1002/ajh.70399 ↩
Tiede A, Susen S, Lisman T. Acquired bleeding disorders. Haemophilia 2024;30(S3):29–38. doi:10.1111/hae.14995 ↩