Acute Myeloid Leukemia (AML)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Auer rods	AML（任何 subtype）
多根 Auer rods／faggot cells	APL
t(15;17) PML::RARA	APL——懷疑就給 ATRA，不等報告
t(8;21) RUNX1::RUNX1T1	Favorable，CBF-AML；可加 gemtuzumab ozogamicin
inv(16) / t(16;16) CBFB::MYH11	Favorable，CBF-AML；smear 有 abnormal eosinophil
NPM1 mutation 且無 FLT3-ITD	Favorable（ELN-2022）
FLT3-ITD 或 FLT3-TKD	Intermediate——ELN-2022 已取消 allelic ratio
TP53 mutation（VAF ≥10%）	Adverse；優先 clinical trial
Complex（≥3）／monosomal karyotype、−5/del(5q)、−7	Adverse；CR1 就該 allo-HCT
bZIP in-frame CEBPA	Favorable
WBC >50–100 K + respiratory／neurologic symptom	Leukostasis——emergency
DIC + faggot cells	APL coagulopathy——真正的殺手

Classification 與診斷

WHO 第五版 vs ICC 2022

兩套 classification 同時存在，考題會挑它們不一致的地方問。

兩套 2022 classification 的關鍵差異

	WHO 5th (2022)	ICC 2022
由 recurrent genetic abnormality 定義時的 blast threshold	多數取消 threshold	多數維持 ≥20%，另設 10–19% 的「MDS/AML」overlap entity
由 differentiation 定義（無 defining genetic abnormality）	≥20%	≥20%
APL	t(15;17)/PML::RARA，任何 blast %	同左
Therapy-related	「myeloid neoplasm post cytotoxic therapy」	同概念，分類位置略異

▸ 要記的只有一句：APL 不看 blast %；WHO 5th 對「有 defining genetic lesion」的 AML 大體上放掉了 20% threshold。

診斷必備的 workup

CBC + differential + manual smear——blast、Auer rods、dysplasia
Bone marrow aspiration + biopsy，含 flow cytometry
Cytogenetics：karyotype + FISH（CBF、KMT2A、MECOM）
NGS panel：NPM1、FLT3-ITD/TKD、CEBPA、IDH1/2、TP53、ASXL1、RUNX1；CBF-AML 加驗 KIT
Coagulation：PT / aPTT / fibrinogen / D-dimer——目的是抓 APL 的 DIC
TLS 相關：uric acid、K、Ca、Phos、LDH
Cardiac function（anthracycline 前）、HLA typing（可能 allo-HCT 者）
CSF：只有 neurologic symptom 或 monocytic differentiation（M4/M5）時才做

Risk stratification

ELN-2022

級別	主要內容
Favorable	t(8;21)、inv(16)/t(16;16)、NPM1 mutation 且無 FLT3-ITD、bZIP in-frame CEBPA
Intermediate	任何 FLT3-ITD（不論有無 NPM1、不論 allelic ratio）、其他 unclassified
Adverse	TP53、complex／monosomal karyotype、−5/del(5q)、−7、KMT2A-r、MECOM、ASXL1、RUNX1、BCR::ABL1 等

Bone marrow 是一個生態系，leukemia 是它的演化史

為什麼 AML 的中位發病年齡是 68 歲？為什麼 chemotherapy 倖存者幾年後會得 therapy-related AML？這兩個問題有同一個答案，而且它是達爾文式的。

HSC pool 不是一群一模一樣的 cell，而是一個族群。每次分裂都會累積少量 somatic mutation（大約每年每個 HSC 10 個 base）。大部分 mutation 是中性的，但偶爾某個 mutation 讓那個 clone 的 fitness 略高——分裂快一點、對 inflammation 耐受一點、對 apoptosis 不敏感一點。時間一久，這個 clone 就在族群裡擴張。

這就是 clonal hematopoiesis（CHIP）：70 歲以上的人約有 10–20% 帶著可偵測的 clone，最常見的是 DNMT3A、TET2、ASXL1——它們不是「oncogene」，只是在 HSC competition 裡略佔上風的 gene。

Leukemia 是這個過程走到極端：一個 clone 累積到足夠的 driver mutation，掙脫 differentiation program，開始無限制 expansion。

這個框架讓幾件事一次講通：

現象	演化解釋
AML 是老年病	需要時間累積 mutation + selection
Therapy-related AML	Chemotherapy 是一次劇烈的 selection pressure：殺光 sensitive clone，把 niche 讓給 resistant clone（尤其是 TP53 mutation 者，本來就對 DNA damage 不敏感）
Alkylator latency 5–9 年、complex karyotype + TP53	Selection + expansion 需要時間
Topo-II inhibitor latency 1–3 年、balanced KMT2A fusion	這個 mechanism 是直接造成 fusion gene，不是 selection 既有 clone——所以快
Relapsed AML 的 genotype 常與 diagnosis 時不同	Treatment 改變了生態系，浮上來的是不同的 clone
為什麼要驗 MRD	因為要偵測的是「還剩多少 clone 可以重新 expand」

▸ 臨床落點：Therapy-related AML 的兩種 latency（1–3 年 vs 5–9 年）不需要死記——問自己「這個 drug 是直接造成 DNA breakage／rejoining，還是篩選出 resistant clone」，答案自己就出來了。

治療

主決策樹

flowchart TD
  A["Newly diagnosed AML"] --> B{"APL / t 15;17 ?"}
  B -- 是 --> C["立刻 ATRA + ATO<br>WBC>10K 加 idarubicin 或 GO"]
  B -- 否 --> D{"Fit for intensive induction?<br>年齡 performance status comorbidity"}
  D -- 否 --> E["HMA + Venetoclax<br>IDH1m 可用 Ivosidenib + Aza"]
  D -- 是 --> F{"FLT3 mutation?"}
  F -- 是 --> G["7+3 + midostaurin<br>僅 ITD 可用 quizartinib"]
  F -- 否 --> H{"ELN-2022 risk"}
  H -- Favorable --> I["7+3 ± GO<br>HiDAC consolidation x3-4<br>CR1 不做 allo-HCT"]
  H -- Intermediate --> J["7+3 → CR1 考慮 allo-HCT"]
  H -- Adverse --> K["≥60 歲可用 CPX-351<br>CR1 allo-HCT<br>TP53m 優先 clinical trial"]
  I --> M["Maintenance: 年齡≥55 且未做 allo-HCT<br>口服 azacitidine"]
  J --> M
  K --> M

APL——唯一的數小時決策

為什麼 APL 可以「勸降」而不是殺死

幾乎所有 cancer therapy 都是在殺 cell。APL 是少數的例外：ATRA 不殺 leukemic cell，它說服它們長大。

要理解為什麼這招有效，得先知道 retinoic acid 是什麼。它是 vertebrate 最古老的 morphogen 之一——胚胎的 anteroposterior axis、limb bud、neural tube、hematopoiesis，都靠 RA gradient 來指揮 cell 「你該 differentiate 成什麼」。RARA receptor 就是這套遠古開關的讀取頭。

APL 的 t(15;17) 把 PML 接到 RARA 上，做出的 fusion protein 牢牢抓住 co-repressor 不放：開關被卡死在「關」的位置，promyelocyte 收不到 differentiation 指令，就停在那一階段不斷 proliferate。

關鍵在於——開關只是被卡住，不是被拆掉。給予 pharmacologic dose 的 ATRA 可以強行讓 PML-RARA 放開 co-repressor、招來 co-activator，differentiation program 重新啟動。ATO 則從另一端攻擊：直接使 PML 部分 degradation，把 fusion protein 拆掉。

於是 APL 成為第一個可以用「non-cytotoxic drug」治癒的 acute leukemia，兩藥合用 cure rate >90%。

▸ 臨床落點 1：differentiation syndrome 正是這個 mechanism 的代價——大量 leukemic cell 同時 differentiate，釋出 cytokine 造成 capillary leak（respiratory distress、pulmonary infiltrate、effusion、hypotension）。一懷疑就給 dexamethasone 10 mg q12h，不要等 CXR 確認。

▸ 臨床落點 2：這解釋了為什麼 APL 的初期 WBC 不降反升——cell 不是被殺死，是在 maturation。這是預期中的，不是 treatment failure。

適合 intensive chemotherapy 者

7+3（cytarabine 7 天 + anthracycline 3 天）仍是骨幹。

FLT3 mutation → 加 midostaurin（ITD 或 TKD 都可）或 quizartinib（僅 ITD）。有 FLT3 就不該給單純 7+3。
CBF-AML（t(8;21)、inv(16)）→ 可加 gemtuzumab ozogamicin
≥60 歲的 adverse／MDS-related → CPX-351

不適合 intensive chemotherapy 者

HMA + venetoclax 是標準。IDH1 mutation 可用 ivosidenib + azacitidine。

Consolidation 與 maintenance

Maintenance：完成 intensive chemotherapy、未接受 allo-HCT、年齡 ≥55 歲且在 CR/CRi → **口服 azacitidine（Onureg）**可延長 overall survival（category 1）。FLT3-ITD allo-HCT 後：sorafenib 資料較強。

Follow-up 與 complications

MRD

MRD 是決定「favorable risk 要不要改走 allo-HCT」的關鍵訊號。NPM1 mutation 可用 qPCR 追蹤；其他多以 flow cytometry（LAIP／different-from-normal）評估。

Emergencies

TLS：uric acid、K、Phos 上升，Ca 下降。Prophylaxis 用 aggressive IV hydration + allopurinol；高風險用 rasburicase——但 rasburicase 在 G6PD deficiency 是 contraindicated（見 G6PD）。

Infection prophylaxis：induction 期間 antifungal prophylaxis 用 posaconazole（或 voriconazole），要涵蓋 Aspergillus；fluconazole 不夠（沒有 mold coverage）。

三道門，三個時鐘——AML 的通關順序

Newly diagnosed 的 AML 病人被推進一條走廊，前面有三道門，每一道門上的時鐘走的速度都不一樣，而且順序不能顛倒。

第一道門（時鐘以小時計）——「你是不是 APL？」 守門人只看 smear 與臨床：多根 Auer rods／faggot cells、ecchymosis、DIC。一懷疑就直接發 ATRA + ATO，不等 FISH／karyotype。這道門等不起，因為真正的殺手是 coagulopathy——人往往在 cytogenetics 報告回來之前就死於 intracranial hemorrhage。

第二道門（時鐘以天計）——「你撐不撐得住？」 這裡量的不是 genetics，是年齡、performance status 與 comorbidity。撐得住的走 7+3 骨幹（有 FLT3 就加 midostaurin，只有 ITD 才能用 quizartinib；CBF-AML 可加 gemtuzumab ozogamicin）；撐不住的走 HMA + venetoclax。但別誤會——Aza+Ven 不是「只給撐不住的人」，adverse risk、TP53、MDS-related AML 也適用。

第三道門（時鐘以週計）——「ELN-2022 是哪一級？」 這道門決定 consolidation 要 chemotherapy 還是 allo-HCT。門口擺了一個誘餌：FLT3-ITD 的 allelic ratio——ELN-2022 已經完全取消它了，題目給你那個數字，就是有人想騙你走回 ELN-2017 的舊路（任何 ITD 都是 intermediate）。另一個誘餌是**「favorable 就趕快 allo-HCT」**——favorable 在 CR1 不做 allo-HCT，consolidation 是 HiDAC ×3–4。

▸ 口訣：「APL 問小時、Fit 問天、Risk 問週——前兩道門過了，才輪到 genetics 報告說話。」

門	時間尺度	問題	決定
第一道	小時	是不是 APL	懷疑就給 ATRA，不等報告
第二道	天	撐不撐得住 intensive induction	7+3 vs HMA + venetoclax
第三道	週	ELN-2022 risk	Consolidation chemotherapy vs CR1 allo-HCT

三道門的順序，你真的走對了嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 65 歲、ecchymosis、DIC、smear 有多根 Auer rods，FISH 還沒回來；同一時間 NGS 先回報了 FLT3-ITD。你先做什麼？ ▸ 立刻給 ATRA。第一道門（是不是 APL）還沒過完，genetics 報告就還輪不到說話——三個問題的順序是 APL？→ Fit？→ Risk？，而 APL 是以小時計的決定。

2. 承上，為什麼「等 FISH／karyotype 確認再開始」是會死人的錯，而不只是慢一點？ ▸ 因為 APL 的殺手是 coagulopathy，不是 leukemia 本身——未治療的 APL 死於 intracranial hemorrhage，往往就發生在 cytogenetics 報告回來之前。而如果最後證實不是 APL，給了幾天 ATRA 的傷害極小。這是「懷疑即治療」，跟 TTP 的「懷疑即 TPE」同一種考法。

3. Normal karyotype、NPM1 mutation + FLT3-ITD（allelic ratio 0.85）。ELN-2022 risk 是哪一級？順便說出題目為什麼要給你那個 0.85。 ▸ Intermediate。ELN-2022 完全取消了 FLT3-ITD 的 allelic ratio——任何 ITD、不論 allelic ratio、不論有無 NPM1 都是 intermediate。那個數字是誘答，想騙你走回 ELN-2017 的舊規則（NPM1 + 高 allelic ratio ITD = favorable），而舊規則已經作廢。

4. 病人 t(8;21)、達到 CR1，同事說「趕快排 allo-HCT」。對嗎？ ▸ 錯。Favorable-risk AML 在 CR1 不做 allo-HCT，consolidation 是 HiDAC ×3–4 次。allo-HCT 的時機是 relapse、MRD(+)、或無法完成 consolidation。

5. 承上，那什麼訊號會讓你把這個 favorable 病人改走 allo-HCT？ ▸ MRD。它正是決定「favorable risk 要不要改走 allo-HCT」的關鍵訊號：NPM1 mutation 可用 qPCR 追蹤，其他多以 flow cytometry（LAIP／different-from-normal）評估。

6. 「Aza + Ven 只給不適合 intensive chemotherapy 的人」——這句話對嗎？ ▸ 錯。NCCN 也把它列為適合 intensive chemotherapy 病人的選項之一，特別是 adverse risk、TP53 mutation、或 MDS-related AML——這些族群對傳統 chemotherapy 的 response 本來就差。

7. WBC 120 K、喘、意識不清，同時 Hb 6.5。護理師問要不要先輸兩袋 RBC。 ▸ 在把 WBC 降下來之前不要輸 RBC。 RBC transfusion 提高 hematocrit → viscosity 更高 → leukostasis 惡化。Platelet 則可以給。處置是 leukapheresis + hydroxyurea + aggressive IV hydration + 同步開始 induction。

8. 承上，這個病人的報告出現 thrombocytosis、hypoglycemia、hypoxemia、hyperkalemia。哪一項該當真？ ▸ 四項都可能是假的。leukostasis 會造成 pseudo-thrombocytosis、pseudo-hypoglycemia、pseudo-hypoxemia、pseudo-hyperkalemia——採檢後大量 WBC 在試管裡持續代謝所致。

9. Therapy-related AML，latency 2 年、帶 balanced KMT2A fusion。是 alkylator 還是 topo-II inhibitor 造成的？請說明為什麼這題不需要背。 ▸ topo-II inhibitor（latency 1–3 年）。問自己「這個 drug 是直接造成 DNA breakage／rejoining，還是篩選出 resistant clone」：topo-II 直接做出 fusion gene，所以快；alkylator 是 selection 既有 clone，selection 加 expansion 要時間，所以 5–9 年、伴 complex karyotype 與 TP53。

10. 承上，為什麼 chemotherapy 倖存者的 t-AML 特別容易帶 TP53？用演化的語言講。 ▸ Chemotherapy 是一次劇烈的 selection pressure：它殺光 sensitive clone，把 niche 讓給 resistant clone——而 TP53 mutation 的 clone 本來就對 DNA damage 不敏感，於是在這場 selection 裡勝出。

11. 高風險 TLS 想給 rasburicase，病人有 G6PD deficiency。 ▸ Contraindicated（見 G6PD）。改走 aggressive IV hydration + allopurinol。

12. Induction 期間開 fluconazole 做 antifungal prophylaxis，夠不夠？ ▸ 不夠——fluconazole 沒有 mold coverage。要用 posaconazole（或 voriconazole）才涵蓋 Aspergillus。

陷阱與考點

APL 懷疑即給 ATRA，不等 cytogenetics。
ELN-2022 取消 FLT3-ITD allelic ratio，任何 ITD 都是 intermediate。
Favorable risk CR1 不做 allo-HCT。
有 FLT3 不給單純 7+3，要加 FLT3 inhibitor。
Differentiation syndrome 一懷疑就給 dexamethasone，不等 imaging。
Leukostasis 先降 WBC 再輸 RBC。
Aza+Ven 不只給不適合 chemotherapy 者。
t-AML latency：topo-II inhibitor 1–3 年（balanced KMT2A fusion）；alkylator 5–9 年（complex karyotype + TP53 + del(5q)/del(7q)）。

相關條目：CLL、G6PD、TTP