Autoimmune Hemolytic Anemia (AIHA)

概覽

看到就要想到

看到	想到
spherocyte + DAT positive	warm AIHA (wAIHA)
spherocyte + DAT negative + family history	hereditary spherocytosis
smear 上 RBC agglutination、MCV 假性升高、RBC count 假性偏低	cold agglutinin disease (CAD)
DAT 只有 C3d	CAD（或 IgM 已脫落的 wAIHA）
cold agglutinin titer ≥64 + thermal amplitude 超過 room temperature	clinically significant cold agglutinin
Donath-Landsteiner biphasic hemolysin	paroxysmal cold hemoglobinuria (PCH)
Mycoplasma pneumonia 或 EBV infection 後 hemolysis	secondary cold agglutinin
AIHA + immune thrombocytopenia (ITP)（± autoimmune neutropenia）	Evans syndrome → 找 CLL／SLE／CVID／ALPS
Fludarabine 用於 CLL 後 hemolysis	drug/disease-associated AIHA

Lab pattern

四型並排——這張表就是整個條目的骨架

	Warm AIHA	Cold agglutinin disease (CAD)	Mixed-type	PCH
DAT	IgG positive，約半數同時 C3d positive	只有 C3d（最多 20% weak IgG positive）	IgG + C3d 都 positive，且有 clinically significant cold agglutinin	C3d positive，IgG 多為 negative
Smear	spherocyte、polychromasia	RBC agglutination	spherocyte + agglutination	非特異，可有 spherocyte
Cold agglutinin	無臨床意義	titer 常 ≥64，thermal amplitude 高於 room temperature 才有意義	有，但 titer／thermal amplitude 低於典型 CAD	沒有 cold agglutinin——靠 Donath-Landsteiner
LDH／haptoglobin／bilirubin	LDH↑、indirect bilirubin↑、haptoglobin↓	同上，cold exposure 發作時更明顯	合併型，常最嚴重	hemolytic markers↑，hemoglobinuria 明顯
Site of hemolysis	extravascular（splenic macrophage）	主要 extravascular（liver），發作時有 intravascular 成分	兩者皆有	intravascular（MAC）
治療方向	corticosteroid → rituximab → splenectomy	不用 corticosteroid；B-cell–directed 或 sutimlimab	依主導成分	keep warm + supportive，多為 self-limited

▸ 一格定方向：DAT 有沒有 IgG。有 → 走 warm AIHA 路線；只有 C3d → 立刻去驗 cold agglutinin titer 與 thermal amplitude。

同一具屍體、兩個兇手——DAT 就是那份鑑識報告

RBC 被殺了。查案第一步永遠是同一句話：DAT 上有沒有 IgG。

兇手一：溫哥（warm AIHA，IgG）。 他在 body temperature 37°C 作案，現場在 spleen。手法很有特色——macrophage 的 FcγR 抓到被 IgG 包住的 RBC 後不是一口 phagocytose 掉，而是啃掉一塊 membrane；cell 少了 surface area 卻沒少 volume，被迫變成 spherocyte，而 sphere 摺不起來，下一次要擠過 splenic sinusoid 就卡死。第一口咬就是死刑判決。 對付溫哥用 corticosteroid（prednisolone 1 mg/kg/day）——initial response rate 約 80%，但一年後只剩 30–40% 還在 remission；second line 是 rituximab（response rate 70–80%），而且現在明確優先於 splenectomy。

兇手二：冷姐（cold agglutinin disease，IgM）。 她只在四肢末梢的低溫（約 28–31°C）動手，用 classical complement pathway 替 RBC 蓋章，回到 body temperature 時自己脫身走人，留下 C3b 讓 liver 的 macrophage 收屍——所以 DAT 上只看得到 C3d。她的底細是一個 monoclonal B-cell clone，因此 corticosteroid 與 splenectomy 對她完全無效（一個壓錯 cell、一個拆錯場地）。正確方向只有兩條：打 clone（rituximab、bendamustine-rituximab）或 block complement（sutimlimab，anti-C1s）——但 sutimlimab 不減 clone、不降 titer，停藥必 relapse。還有最便宜的一招：keep warm，連 transfusion 都要 warmed。

兩個最容易辦錯案的地方：C3d-only 不一定是冷姐——warm-reactive IgM 也會在檢驗前脫落，所以下一步是驗 cold agglutinin titer（常 ≥64）與 thermal amplitude。而 DAT negative 也不能結案——3–10% 的 AIHA 是 DAT-negative，要做 monospecific DAT（抓 IgA），並先排除 PNH。

▸ 口訣：「有 IgG 走溫哥路線（corticosteroid → rituximab → splenectomy）；只有 C3d 先驗 titer 與 thermal amplitude，是冷姐就別給 corticosteroid、別 splenectomy、記得 keep warm。」

兇手	作案溫度／現場	記憶鉤
Warm AIHA（IgG）	37°C／spleen	啃出 spherocyte；rituximab 先於 splenectomy
Cold agglutinin disease（IgM）	28–31°C／liver	只有 C3d；不用 corticosteroid、不 splenectomy；transfusion 要 warmed
PCH	intravascular（MAC）	Donath-Landsteiner biphasic hemolysin
DAT-negative AIHA	佔 3–10%	做 monospecific DAT，先排除 PNH

逼問：從 DAT 那一格開始，你撐得到第幾題

先自己答，再點開。答不出來的那一格，就是你以為自己懂的地方。

1. 一位 hemolysis 病人 DAT 報告「C3d positive、IgG negative」，住院醫師直接開 prednisolone 1 mg/kg。錯在哪？你的下一步是什麼？ ▸ 錯在把 C3d-only 直接當成 CAD、又反射性給 corticosteroid。C3d-only 也可能是 warm-reactive IgM 在檢驗前就脫落留下的。下一步不是治療而是驗 cold agglutinin titer（常 ≥64）與 thermal amplitude，用它分辨 warm AIHA 與 CAD，再決定要不要用 corticosteroid。

2. 承上，titer 與 thermal amplitude 證實是 cold agglutinin disease。為什麼 corticosteroid 與 splenectomy 兩者都注定無效？講出 mechanism 那一層。 ▸ CAD 是 IgM 活化 classical complement pathway、RBC 帶著 C3b 被 liver macrophage 清除，底下是一個 monoclonal B-cell clone。corticosteroid 壓的是 T cell——壓錯 cell；splenectomy 拆的是 spleen——拆錯場地。兩者都沒打在 IgM、complement 或 clone 上，所以 Berentsen 的 How I Treat 明講 CAD 不應使用 corticosteroid。

3. 承上，那 CAD 的兩條正確方向各是什麼、各自的代價是什麼？ ▸ 一條是打 clone：rituximab monotherapy（frail 者）或 bendamustine-rituximab（response 較持久）。另一條是 block complement：sutimlimab（anti-C1s）能快速改善 hemolysis 與 quality of life，但它不減少 B-cell clone、也不降低 cold agglutinin titer，所以停藥後 hemolysis 必然 relapse。還有最便宜的一招——keep warm，連 transfusion 都要 warmed。

4. Warm AIHA 病人 corticosteroid 失敗了，下一步是 splenectomy 嗎？ ▸ 不是。second line 是 rituximab（response rate 70–80%），英國指引明確建議這個階段 rituximab 優先於 splenectomy，splenectomy 保留給 rituximab 也失敗的人。舊題目裡「corticosteroid 失敗 → splenectomy」的答案已經過時。

5. 「corticosteroid 對 warm AIHA 有效」——這句話對嗎？把數字講出來。 ▸ 只對了一半。initial response rate 約 80%，但一年時只剩 30–40% 維持 remission。「有 response」不等於「治好了」。所以 severe 者（Hb <8、IgA 型／mixed type、DAT-negative、Evans）一開始就該同時加 rituximab，而不是等它失敗。

6. Smear 上的 spherocyte，為什麼是「sphere」？順便說明為什麼同一個形狀也出現在 hereditary spherocytosis。 ▸ splenic macrophage 遇到 IgG-coated RBC 時不是一口 phagocytose 掉，而是啃掉一塊 membrane；cell 少了 surface area、volume 沒變，surface-area-to-volume ratio 下降就被迫變成 sphere。sphere 是最不能 deform 的形狀，摺不起來就卡在 splenic red pulp 被吃掉——第一口啃咬就是死刑判決。hereditary spherocytosis 的終點相同（membrane surface area 不足）、起點不同（membrane skeleton proteins 先天 defect），DAT 是分辨兩者的那一格。

7. 承上，splenectomy 對 AIHA 與 hereditary spherocytosis 都有效——這代表兩者病因相同嗎？ ▸ 不代表。splenectomy 移除的是執行者（吃掉 spherocyte 的場地），不是病因。這也是為什麼 corticosteroid 對 hereditary spherocytosis 完全沒用，而把 AIHA 當成 hereditary 只觀察會惡化。

8. Blood bank 回報「pan-reactive autoantibody、配不到 compatible blood」，病人 Hb 5.8 且 hemodynamically unstable。輸不輸？ ▸ 輸。pan-reactive autoantibody 本來就會讓所有 unit 都 incompatible，這不是不輸的理由——用 least incompatible unit 輸，同時讓 blood bank 繼續釐清底下有沒有 alloantibody。為了等「fully compatible」而延誤有 hemodynamic significance 的 anemia，是最常見的錯誤之一。

9. 病人臨床像 AIHA，但 DAT negative。可以排除嗎？不能的話還要做什麼、還要先排除什麼？ ▸ 不能，3–10% 的 AIHA 是 DAT-negative。三個 mechanism：IgG 數量低於 assay sensitivity（一般 DAT 約需每顆 cell 500 molecules）、IgA 或 monomeric IgM 媒介（polyspecific reagent 不含 anti-IgA）、low-affinity antibody 在 washing 時就掉了。所以要做 monospecific DAT 抓 IgA，必要時送 reference laboratory 做 enhanced technique；而且在歸類為 DAT-negative AIHA 之前必須先排除 PNH。

10. 為什麼 cold agglutinin 偏偏「怕冷」，又偏偏打 I／i antigen？ ▸ 它們本質是 natural antibody：B-1 cell 生產、germline-encoded、polyreactive 的 pentameric IgM，作用舞台是 nasopharynx、四肢、mucosa 這些 pathogen 入侵處——也正是體溫最低的地方。在低溫 binding 得更好不是 defect，是任務地點決定的。而 I／i 是 carbohydrate 結構，同樣的結構也出現在 Mycoplasma pneumoniae 與 EBV 感染的 cell 上，所以 infection 後靠 molecular mimicry 誤傷自己的 RBC。

11. AIHA 合併 immune thrombocytopenia，你寫下「Evans syndrome」就結案了嗎？ ▸ 不行。Evans syndrome 幾乎不會單獨存在，一定要往下找 CLL／lymphoma、SLE、CVID、ALPS。而且它被國際共識歸為**「severe」AIHA**，屬於一開始就該考慮加 rituximab 的族群。

12. 一位已做過 splenectomy 的病人出現新的 hemolytic episode。除了 AIHA relapse，還要想到哪一個 infection？ ▸ babesiosis。secondary AIHA 的 infection 清單裡特別為 post-splenectomy 病人列了它，asplenic 者要驗 babesia smear／PCR；splenectomy 後也要打 vaccine、終生注意 encapsulated organism。

病生理

Warm 與 cold，是 antibody class 與 working temperature 的差別

Warm AIHA：IgG 在 body temperature（37°C）binding RBC → splenic macrophage 的 FcγR 辨識 → partial phagocytosis → extravascular hemolysis。
Cold agglutinin disease：IgM 在四肢末梢的低溫（通常 28–31°C）binding RBC → 強力活化 classical complement pathway → 回到 body temperature 時 IgM 脫落，但 complement 已經蓋章 → 帶著 C3b 的 RBC 被 liver 的 macrophage 清除；complement 走到底時則是 intravascular hemolysis。

為什麼 cold agglutinin 是「冷」的——它們本來就不是為了殺 RBC 而存在

Low-titer cold agglutinin 在健康人身上本來就有。它們屬於 natural antibodies：由 B-1 cell 生產、幾乎不需要 antigen stimulation、germline-encoded、polyreactive 的 IgM。這是 adaptive immunity 成熟之前的第一道網——broad-spectrum、low-affinity、隨時待命。

IgM 天生適合這個角色：它是 pentameric，十個 binding site 讓它即使 affinity 低也能靠 multivalent binding 抓住目標；而且它是最強的 complement activator。演化選擇它當「先發部隊」是合理的。

那為什麼是「冷」的？因為 natural IgM 的作用舞台是 body surface 與 extremity——nasopharynx、四肢、mucosa，正是 pathogen 入侵處，也正是體溫最低的地方。在較低 temperature binding 得更好，不是 defect，是任務地點決定的。

而 CAD 的 antibody 專打 I／i antigen——RBC 表面的 carbohydrate 結構。關鍵在於：同樣的 carbohydrate 結構也出現在 Mycoplasma pneumoniae 與 EBV 感染的 cell 上。所以：

觀察	解釋
Mycoplasma pneumonia 後 cold agglutinin 飆高	Molecular mimicry——對抗 pathogen 的 natural antibody response 誤傷自己的 RBC
EBV infection 後同樣現象	同上
Primary CAD 幾乎都伴隨 monoclonal B-cell proliferation	一個 natural antibody clone 失控擴張，成為 lymphoproliferative disorder

▸ 臨床落點 1：這解釋了為什麼 primary CAD 本質上是 low-grade lymphoproliferative disorder——所以有效的治療是打 B-cell clone（rituximab、bendamustine-rituximab），而不是壓 T cell 的 corticosteroid。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 sutimlimab 有效但停藥就 relapse——它 block 的是 downstream complement，clone 與 antibody titer 完全沒動。

Spherocyte 是「被咬」出來的，不是「長」出來的

為什麼 warm AIHA 的 smear 會出現 spherocyte？答案藏在 spleen 的工作方式裡。

Splenic macrophage 遇到被 IgG coated 的 RBC 時，不是一口 phagocytose 掉，而是啃掉一塊 membrane（partial phagocytosis）。cell 失去了 surface area，但 cytoplasmic volume 沒變——結果就是 surface-area-to-volume ratio 下降，形狀從 biconcave disc 被迫變成 sphere。

而 sphere 是所有形狀裡 surface-area-to-volume ratio 最低的，也就是最不能 deform 的。RBC 要通過 splenic red pulp 的 endothelial slit 必須先摺疊自己；一顆 sphere 摺不起來，於是卡住、被 phagocytose。第一口啃咬決定了它的死刑。

▸ 臨床落點 1：這是為什麼 spherocyte 同時出現在 AIHA 與 hereditary spherocytosis——兩者的終點相同（membrane surface area 不足），起點不同（一個是被咬掉，一個是 membrane skeleton 先天 defect）。DAT 是分辨它們的那一格。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 splenectomy 對兩者都有效——移除的是執行者，不是病因。

▸ 臨床落點 3：spleen 這套「以 deformability 篩選 cell」的設計，同時是 g6pd 那個 malaria 故事的機制基礎，也是 itp platelet 被清除的場地。同一個 organ、同一套邏輯、三種病。

Spherocyte 的兩個來源

	Warm AIHA	Hereditary spherocytosis
DAT	Positive	Negative
起因	autologous IgG + splenic 啃咬	membrane skeleton proteins（ankyrin、spectrin、band 3）defect
Family history	無	常有（多為 AD）
Osmotic fragility / EMA binding	可 abnormal 但非診斷用	EMA binding 下降為診斷工具
治療	Corticosteroid	corticosteroid 無效；severe 者 splenectomy

▸ 給 hereditary spherocytosis 開 corticosteroid 沒有用；把 AIHA 當 hereditary 而只觀察會惡化。DAT 是分岔口。

診斷

DAT negative 不能排除 AIHA

Secondary cause——叫它「primary」之前要排掉的

類別	代表	最好用的單一檢查
Lymphoproliferative	CLL、NHL、HL	Peripheral blood flow cytometry（有 lymphadenopathy／splenomegaly／weight loss 則加 bone marrow 與 imaging）
Autoimmune	SLE、scleroderma、RA	ANA 等 autoimmune panel
Infection	HIV、virus（尤其 pediatric）、babesiosis（post-splenectomy）	Viral serology；asplenic 者驗 babesia smear／PCR
Drug	Penicillin、cephalosporin、fludarabine（用於 CLL 時）、immune checkpoint inhibitor	詳細 medication history 與時序關聯
Immunodeficiency	CVID、ALPS（FAS／FASL／CASP10）	Quantitative immunoglobulin；疑似 ALPS 做 genetic testing
Post-transplant	allo-HCT、solid organ transplant	Transplant history
Monoclonal protein	CAD 底下的 B-cell clone	SPEP + quantitative immunoglobulin（所有 AIHA 都該做）

治療

Warm AIHA

flowchart TD
  A["Warm AIHA"] --> B["prednisolone 1 mg/kg/day<br>60-100 mg/day"]
  B --> B2{"Severe? Hb<8 or IgA/mixed type<br>/DAT-negative/Evans"}
  B2 -- 是 --> C["Add rituximab upfront"]
  B2 -- 否 --> D["Taper from week 2-3<br>down to 7.5-10 mg/day over 3-6 months<br>then discontinue"]
  C --> D
  D --> E{"Corticosteroid failure or relapse?"}
  E -- 是 --> F["2nd line: rituximab<br>375 mg/m2 x4 or 1000 mg x2<br>low-dose 100 mg x4 equally effective"]
  F --> G{"Failure again?"}
  G -- 是 --> H["Splenectomy<br>~70% response but >25% relapse within 1 year<br>infection and thrombosis risk"]
  H --> I["3rd line: azathioprine, cyclophosphamide,<br>cyclosporine, MMF, bortezomib<br>last resort alemtuzumab / HCT"]
  A --> J["Emergency: IV methylprednisolone<br>IVIG / plasma exchange / C1 inhibition"]

數字要記的部分：corticosteroid initial response rate 約 80%，但一年時只有 30–40% 維持 remission——所以「有 response」不等於「治好了」。Rituximab second-line response rate 70–80%，但三年內約 30% relapse。

Cold agglutinin disease

CAD 的第一個原則是「不要做什麼」

Corticosteroid 與 splenectomy 在 CAD 都無效，Berentsen 的 How I Treat 明講 CAD 不應使用 corticosteroid。⁴

理由是 mechanism 完全不同：CAD 是 IgM + complement 驅動，清除場地在 liver 而非 spleen，而且底下是一個 monoclonal B-cell proliferation。壓 T cell 的 corticosteroid 與切掉 spleen，兩者都沒打在正確的位置。

正確方向有兩條：

打 clone：rituximab monotherapy（frail 者）或 bendamustine-rituximab（response 較持久）
Block complement：sutimlimab（anti-C1s，阻斷 classical pathway）——快速改善 hemolysis 與 quality of life

但要知道 sutimlimab 的限制：它不減少 B-cell clone、也不降低 cold agglutinin titer，所以停藥後 hemolysis 必然 relapse。它目前多定位為 second line，acute 或 emergency 情境下有專家考慮 first line 使用。⁵

非藥物但最重要的一件事：keep warm。包括環境、四肢，以及 transfusion 時要 warmed。

Follow-up 與 complications

Warm AIHA 長期以 corticosteroid 維持者要顧 bone health、blood glucose、infection prophylaxis
Splenectomy 後要打 vaccine、終生注意 encapsulated organism 與 babesiosis（見 infection-prophylaxis）
Secondary to CLL 者：先治 autoimmune 部分，CLL-directed therapy 是 second line（見 cll）
CAD 有 thrombosis risk，且與 lymphoproliferative disorder 的長期演變有關

陷阱與考點

有臨床需要就 transfusion。 Pan-reactive autoantibody 會讓所有 unit 都 incompatible，這不是不輸的理由——用least incompatible unit，同時讓 blood bank 繼續釐清底下有沒有 alloantibody。為了等「fully compatible」而延誤有 hemodynamic significance 的 anemia，是常見的錯誤。
CAD 不用 corticosteroid、不 splenectomy。
DAT negative 不排除 AIHA——做 monospecific DAT，並先排除 PNH。
C3d-only 不一定是 CAD——可能是 warm-reactive IgM 脫落，要用 cold agglutinin titer 與 thermal amplitude 分辨。
Second line 是 rituximab 而非 splenectomy。
所有 AIHA 都該做 SPEP 與 flow cytometry 找底下的 clone。
Evans syndrome 一定要往下找 CLL／SLE／CVID／ALPS。
CAD transfusion 要 warmed，smear 上的 agglutination 會讓 MCV 假性升高、RBC count 假性偏低。

相關條目：itp、cll、pnh、g6pd、lab-anemia-mcv、membrane-defects

來源

Michel M, Crickx E, Fattizzo B, Barcellini W. Autoimmune haemolytic anaemias. Nature Reviews Disease Primers 2024;10(1):82. doi:10.1038/s41572-024-00566-2 ↩
Berentsen S, Barcellini W. Autoimmune Hemolytic Anemias. New England Journal of Medicine 2021;385(15):1407–1419. doi:10.1056/NEJMra2033982 ↩
Barcellini W, Fattizzo B. Management of autoimmune hemolytic anemia. Hematology (ASH Education Program) 2025;2025(1):305–311. doi:10.1182/hematology.2025000719 ↩
Berentsen S. How I treat cold agglutinin disease. Blood 2021;137(10):1295–1303. doi:10.1182/blood.2019003809 ↩
Fattizzo B, Miyakawa Y, Broome C. Sutimlimab vs B-cell–targeted therapy in cold agglutinin disease: which is the optimal approach? Blood 2026;147(26):3135–3143. doi:10.1182/blood.2026033150 ↩