自體免疫溶血性貧血

概覽

Buzzword → 指向

Buzzword	指向
球形紅血球（spherocytes）+ DAT 陽性	溫抗體型 AIHA
球形紅血球 + DAT 陰性 + 家族史	遺傳性球形紅血球症
抹片紅血球成團凝集、MCV 假性升高、RBC 假性偏低	冷凝集素病
DAT 只有 C3d	CAD（或 IgM 脫落的溫抗體型）
冷凝集素效價 ≥64 + 熱幅度超過室溫	有臨床意義的冷凝集素
Donath-Landsteiner 雙相溶血素	陣發性冷血紅素尿（PCH）
Mycoplasma 肺炎或 EBV 感染後溶血	續發性冷凝集素
AIHA + ITP（± 自體免疫嗜中性球低下）	Evans syndrome → 找 CLL／SLE／CVID／ALPS
Fludarabine 用於 CLL 後溶血	藥物／疾病相關 AIHA

Lab pattern

四型並排——這張表就是整個條目的骨架

	溫抗體型	冷凝集素病 CAD	混合型	PCH
DAT	IgG 陽性，約半數同時 C3d 陽性	只有 C3d（最多 20% 弱 IgG 陽性）	IgG + C3d 都陽性，且有臨床意義的冷凝集素	C3d 陽性，IgG 多為陰性
抹片	球形紅血球、多色性	紅血球凝集成團	球形 + 凝集	非特異，可有球形
冷凝集素	無臨床意義	效價常 ≥64，熱幅度高於室溫才有意義	有，但效價／熱幅度低於典型 CAD	沒有冷凝集素——靠 Donath-Landsteiner
LDH／haptoglobin／膽紅素	LDH↑、間接膽紅素↑、haptoglobin↓	同上，遇冷發作時更明顯	合併型，常最嚴重	溶血指標↑，血紅素尿明顯
溶血部位	血管外（脾臟巨噬細胞）	主要血管外（肝臟），發作時有血管內成分	兩者皆有	血管內（MAC）
治療方向	類固醇 → rituximab → 脾切除	不用類固醇；B 細胞導向或 sutimlimab	依主導成分	保暖 + 支持，多為自限

▸ 一格定方向：DAT 有沒有 IgG。有 → 走溫抗體型路線；只有 C3d → 立刻去驗冷凝集素效價與熱幅度。

病生理

溫與冷，是抗體類型與工作溫度的差別

溫抗體型：IgG 在體溫（37°C）結合紅血球 → 脾臟巨噬細胞的 FcγR 辨識 → 部分吞噬 → 血管外溶血。
冷凝集素病：IgM 在四肢末梢的低溫（通常 28–31°C）結合紅血球 → 強力活化古典補體路徑 → 回到體溫時 IgM 脫落，但補體已經蓋章 → 帶著 C3b 的紅血球被肝臟的巨噬細胞清除；補體走到底時則是血管內溶血。

為什麼冷凝集素是「冷」的——它們本來就不是為了殺紅血球而存在

低效價的冷凝集素在健康人身上本來就有。它們屬於天然抗體（natural antibodies）：由 B-1 細胞生產、幾乎不需要抗原刺激、生殖系基因編碼、多反應性的 IgM。這是適應性免疫成熟之前的第一道網——廣譜、低親和力、隨時待命。

IgM 天生適合這個角色：它是五聚體，十個結合位讓它即使親和力低也能靠多價結合抓住目標；而且它是最強的補體活化者。演化選擇它當「先發部隊」是合理的。

那為什麼是「冷」的？因為天然 IgM 的作用舞台是體表與末梢——鼻咽、四肢、黏膜，正是病原體入侵處，也正是體溫最低的地方。在較低溫度結合得更好，不是缺陷，是任務地點決定的。

而 CAD 的抗體專打 I／i 抗原——紅血球表面的碳水化合物結構。關鍵在於：同樣的碳水化合物結構也出現在 Mycoplasma pneumoniae 與 EBV 感染的細胞上。所以：

觀察	解釋
Mycoplasma 肺炎後冷凝集素飆高	分子擬態——對抗病原的天然抗體反應誤傷自己的紅血球
EBV 感染後同樣現象	同上
原發性 CAD 幾乎都伴隨單株 B 細胞增生	一個天然抗體 clone 失控擴張，成為淋巴增生性疾病

▸ 臨床落點 1：這解釋了為什麼原發性 CAD 本質上是低度淋巴增生性疾病——所以有效的治療是打 B 細胞 clone（rituximab、bendamustine-rituximab），而不是壓 T 細胞的類固醇。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 sutimlimab 有效但停藥就復發——它擋的是下游補體，clone 與抗體效價完全沒動。

球形紅血球是「被咬」出來的，不是「長」出來的

為什麼溫抗體型 AIHA 的抹片會出現球形紅血球？答案藏在脾臟的工作方式裡。

脾臟巨噬細胞遇到被 IgG 包覆的紅血球時，不是一口吞掉，而是啃掉一塊膜（partial phagocytosis）。細胞失去了表面積，但細胞質體積沒變——結果就是表面積／體積比下降，形狀從雙凹圓盤被迫變成球。

而球是所有形狀裡表面積／體積比最低的，也就是最不能變形的。紅血球要通過脾臟紅髓的內皮縫隙必須先摺疊自己；一顆球摺不起來，於是卡住、被吃掉。第一口啃咬決定了它的死刑。

▸ 臨床落點 1：這是為什麼球形紅血球同時出現在 AIHA 與遺傳性球形紅血球症——兩者的終點相同（膜表面積不足），起點不同（一個是被咬掉，一個是膜骨架先天缺陷）。DAT 是分辨它們的那一格。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼脾切除對兩者都有效——移除的是執行者，不是病因。

▸ 臨床落點 3：脾臟這套「以變形能力篩選細胞」的設計，同時是 g6pd 那個瘧疾故事的機制基礎，也是 itp 血小板被清除的場地。同一個器官、同一套邏輯、三種病。

球形紅血球的兩個來源

	溫抗體型 AIHA	遺傳性球形紅血球症
DAT	陽性	陰性
起因	自體 IgG + 脾臟啃咬	膜骨架蛋白（ankyrin、spectrin、band 3）缺陷
家族史	無	常有（多為 AD）
滲透脆性 / EMA binding	可異常但非診斷用	EMA binding 下降為診斷工具
治療	類固醇	類固醇無效；嚴重者脾切除

▸ 給遺傳性球形紅血球症開類固醇沒有用；把 AIHA 當遺傳性而只觀察會惡化。DAT 是分岔口。

診斷

DAT 陰性不能排除 AIHA

續發性原因——叫它「原發」之前要排掉的

類別	代表	最好用的單一檢查
淋巴增生性	CLL、NHL、HL	周邊血流式細胞術（有淋巴結腫大／脾腫大／體重減輕則加骨髓與影像）
自體免疫	SLE、硬皮病、RA	ANA 等自體免疫套組
感染	HIV、病毒（尤其兒童）、babesiosis（脾切除後）	病毒血清學；無脾者驗 babesia 抹片／PCR
藥物	Penicillin、cephalosporin、fludarabine（用於 CLL 時）、免疫檢查點抑制劑	詳細用藥史與時序關聯
免疫缺陷	CVID、ALPS（FAS／FASL／CASP10）	定量免疫球蛋白；疑似 ALPS 做基因檢測
移植後	異體造血幹細胞移植、實體器官移植	移植病史
單株蛋白	CAD 底下的 B 細胞 clone	血清蛋白電泳 + 免疫球蛋白定量（所有 AIHA 都該做）

治療

溫抗體型

flowchart TD
  A[溫抗體型 AIHA] --> B[prednisolone 1 mg/kg/day<br>60-100 mg/day]
  B --> B2{嚴重? Hb<8 或 IgA型/混合型<br>/DAT陰性/Evans}
  B2 -- 是 --> C[一開始就加 rituximab]
  B2 -- 否 --> D[2-3 週開始減量<br>3-6 個月降到 7.5-10 mg/day<br>再逐步停用]
  C --> D
  D --> E{類固醇失敗或復發?}
  E -- 是 --> F[二線: rituximab<br>375 mg/m2 x4 或 1000 mg x2<br>低劑量 100 mg x4 效果相當]
  F --> G{再失敗?}
  G -- 是 --> H[脾切除<br>約 70% 反應但 1 年內 >25% 復發<br>感染與血栓風險]
  H --> I[三線: azathioprine, cyclophosphamide,<br>cyclosporine, MMF, bortezomib<br>最後手段 alemtuzumab / 移植]
  A --> J[急症: IV methylprednisolone<br>IVIG / 血漿置換 / C1 抑制]

數字要記的部分：類固醇初始反應率約 80%，但一年時只有 30–40% 維持緩解——所以「有反應」不等於「治好了」。Rituximab 二線反應率 70–80%，但三年內約 30% 復發。

冷凝集素病

CAD 的第一個原則是「不要做什麼」

類固醇與脾切除在 CAD 都無效，Berentsen 的 How I Treat 明講 CAD 不應使用類固醇。

理由是機轉完全不同：CAD 是 IgM + 補體驅動，清除場地在肝臟而非脾臟，而且底下是一個單株 B 細胞增生。壓 T 細胞的類固醇與切掉脾臟，兩者都沒打在正確的位置。

正確方向有兩條：

打 clone：rituximab 單藥（體弱者）或 bendamustine-rituximab（反應較持久）
擋補體：sutimlimab（抗 C1s，阻斷古典路徑）——快速改善溶血與生活品質

但要知道 sutimlimab 的限制：它不減少 B 細胞 clone、也不降低冷凝集素效價，所以停藥後溶血必然復發。它目前多定位為二線，急性或緊急情境下有專家考慮一線使用。

非藥物但最重要的一件事：保暖。包括環境、四肢，以及輸血時要加溫。

追蹤與併發症

溫抗體型長期以類固醇維持者要顧骨質、血糖、感染預防
脾切除後要打疫苗、終生注意莢膜菌與 babesiosis（見 infection-prophylaxis）
續發於 CLL 者：先治自體免疫，CLL 導向治療是第二線（見 cll）
CAD 有血栓風險，且與淋巴增生性疾病的長期演變有關

陷阱與考點

有臨床需要就輸血。 泛反應性自體抗體會讓所有單位都不相合，這不是不輸的理由——用最相合的單位，同時讓血庫繼續釐清底下有沒有同種抗體。為了等「完全相合」而延誤有血行動力學意義的貧血，是常見的錯誤。
CAD 不用類固醇、不切脾。
DAT 陰性不排除 AIHA——做單一特異性 DAT，並先排除 PNH。
C3d-only 不一定是 CAD——可能是溫反應性 IgM 脫落，要用冷凝集素效價與熱幅度分辨。
二線是 rituximab 而非脾切除。
所有 AIHA 都該做血清蛋白電泳與流式細胞術找底下的 clone。
Evans syndrome 一定要往下找 CLL／SLE／CVID／ALPS。
CAD 輸血要加溫，抹片凝集會讓 MCV 假性升高、RBC 假性偏低。

相關條目：itp、cll、pnh、g6pd、lab-anemia-mcv、membrane-defects