Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma

概覽

看到就要想到

看到	想到
Smear 上 smudge cells	CLL 的經典 morphology（smear 製作時的 artifact）
CD5+ CD23+ CD20-dim CD79b-dim FMC7−	CLL immunophenotype（Matutes score 4–5/5）
Peripheral clonal B ≥5 ×10⁹/L	CLL；僅 lymphadenopathy 而 peripheral 不足 = SLL
Clonal B <5 ×10⁹/L 且無其他表現	MBL——每年約 1% progression 為 CLL
del(13q14) 單獨	Favorable
Trisomy 12	Intermediate
del(11q22) ATM	Adverse，常見 bulky lymphadenopathy
del(17p13.1) / TP53 mutation	Adverse——不能用 chemoimmunotherapy
Unmutated IGHV（≥98% germline）	Adverse，較快需要治療
Mutated IGHV（<98%）	Favorable
單一 lymph node 快速長大 + LDH 上升 + B symptoms + PET SUVmax >10	Richter transformation

Classification 與診斷

iwCLL 2018 定義

CLL：Peripheral clonal B cell ≥5 ×10⁹/L，具特徵 immunophenotype，持續 ≥3 個月
SLL：有 lymphadenopathy／tissue mass，同樣 immunophenotype，但 peripheral B <5 ×10⁹/L
MBL：Clonal B <5 ×10⁹/L，無 lymphadenopathy、無 cytopenia、asymptomatic
Richter transformation：Biopsy 證實由 CLL transform 的 aggressive lymphoma（DLBCL 或 HL）

CLL / SLL / MBL——同一個細胞，三個名字

	MBL	CLL	SLL
Peripheral clonal B	<5 ×10⁹/L	≥5 ×10⁹/L	<5 ×10⁹/L
Lymphadenopathy／splenomegaly	無	可有可無	有
Cytopenia	無	可有	可有
處置	Follow-up	依 iwCLL indication	依 iwCLL indication

▸ 分界只有兩個變項：Peripheral 數量與有沒有 tissue involvement。

診斷 workup

Peripheral blood flow cytometry——診斷不需要 bone marrow
TP53 mutation + FISH（del(17p)、del(11q)、trisomy 12、del(13q)）——每一 line 治療前都要重驗
IGHV mutational status——一輩子驗一次就好（不會變）
β2-microglobulin、LDH、chemistry
DAT——CLL 合併 AIHA 很常見，先有 baseline
HBV serology——用任何 anti-CD20 之前必驗
Imaging 只在有症狀或需要 staging 時做

Risk stratification

Cytogenetics 與 IGHV

標記	意義
del(13q) 單獨	Favorable，survival 可近似 age-matched control
Trisomy 12	Intermediate
del(11q) / ATM	Adverse
del(17p) / TP53 mutation	Adverse，且決定用藥類別
Mutated IGHV	Favorable
Unmutated IGHV	Adverse

IGHV mutational status：讀一個 B cell 的生涯履歷

「IGHV mutated 反而 prognosis 好」這件事，第一次看到都覺得反直覺——mutation 不是壞事嗎？

要解開它，得先接受一個奇怪的事實：脊椎動物有一個器官，專門用來刻意破壞自己的 genome。

那就是 germinal center。B cell 遇到 antigen 後進入 germinal center，開啟 AID enzyme，對 immunoglobulin variable region 進行 somatic hypermutation——以正常 mutation rate 的百萬倍，隨機亂改自己的 BCR gene。然後讓這些 variant 去競爭 antigen，抓得好的活下來，抓不好的 apoptosis。

這是在你體內、以天為單位跑完的達爾文演化。Immune system 為了追上快速演化的 pathogen，選擇了一個極端的策略：不預先設計答案，而是內建一台亂數產生器加上一套 selection 機制。

於是 IGHV 序列變成一個可讀的履歷：

	Mutated IGHV（<98% germline）	Unmutated IGHV（≥98%）
生涯	去過 germinal center	沒去過
分化階段	較 mature、經歷過 antigen selection	較 naive
BCR signaling 依賴度	較低	較高
病程	較 indolent	較快 progression

▸ 所以邏輯是：Mutated 代表這個 clone 來自一個已經分化完成的細胞，行為比較安分；unmutated 代表它卡在較早期、對 BCR signaling 依賴更深的階段，proliferative drive 更強。

▸ 更有意思的一件事：CLL 有所謂的 stereotyped BCR——不同病人、毫無血緣關係，卻帶著幾乎一模一樣的 BCR 序列，這種情形佔 CLL 約三成。這種巧合在隨機 recombination 下機率極低，強烈暗示這些 clone 是被同一群 antigen（可能是 microbial component 或 apoptotic cell 的 autoantigen）挑選出來的。CLL 不是隨機發生的，它是被 antigen 挑出來的。 這也正是 BTK inhibitor 有效的深層理由——你切斷的是這個 clone 賴以維生的那條 signaling。

為什麼 TP53 mutation 會「越治療越多」

del(17p)／TP53 在 diagnosis 時的 CLL 只佔約 5–10%，但在多次治療後的病人可以升到 30–50%。它不是被治療「造成」的，而是被 select 出來的。

TP53 的工作是偵測 DNA damage 並下令 apoptosis。Chemoimmunotherapy（FCR、BR）的 cytotoxic 機轉正是造成 DNA damage——所以它殺死的恰好是 TP53 功能正常的細胞，而把 TP53 已經壞掉的 clone 留下來，並清空 niche 讓它 expand。

這跟 AML 的 therapy-related leukemia 是同一個演化邏輯：治療本身就是 selective pressure。

▸ 臨床落點：這就是為什麼 (1) 每一 line 治療前都要重驗 TP53；(2) del(17p)/TP53 mutation 者要避開 chemoimmunotherapy，改用不依賴 p53 的機轉——BTKi 阻斷 survival signaling，venetoclax 直接從 BCL2 下手 induce apoptosis，兩者都繞過 p53。

治療

什麼時候開始治療

CLL 最高頻的考點：不要治療 asymptomatic 的病人

早期治療不會延長 survival。iwCLL indication（符合任一項）：

Progressive bone marrow failure（Hb <10 或 platelet <100，且歸因於 CLL）
Bulky（肋緣下 ≥6 cm）、progressive 或 symptomatic 的 splenomegaly
Bulky（≥10 cm）或 progressive／symptomatic 的 lymphadenopathy
Lymphocyte doubling time <6 個月，或 2 個月內上升 ≥50%——僅在 ALC >30 ×10⁹/L 時才適用
Autoimmune cytopenia（AIHA、ITP）對標準治療無效
Symptomatic 的 extranodal involvement
Disease-related symptoms：fever ≥38°C 超過 2 週而無 infection、night sweats、weight loss ≥10%、ECOG ≥2、嚴重 fatigue

▸ 兩個陷阱：(1)「WBC 數字很高」本身不是 indication；(2) doubling time 那一條有 ALC >30 的前提，題目常故意給一個 ALC 20 的病人測你。

First-line 選擇

flowchart TD
  A["新診斷 CLL/SLL"] --> B{"符合 iwCLL treatment indication?"}
  B -- "否" --> C["Observation q3-12 個月<br>vaccination"]
  B -- "是" --> D["驗 TP53 / del 17p + IGHV"]
  D --> E{"TP53 / del 17p ?"}
  E -- "有" --> F["BTKi monotherapy<br>acalabrutinib 或 zanubrutinib<br>或 Ven + Obinutuzumab x12 個月"]
  E -- "無, IGHV unmutated" --> G["BTKi 或<br>Ven + Obinutuzumab fixed-duration"]
  E -- "無, IGHV mutated" --> H["同 G<br>FCR 現已少用"]
  F --> I{"治療中 progression?"}
  G --> I
  H --> I
  I -- "是" --> J["換類別<br>BTKi ↔ Ven<br>或 pirtobrutinib non-covalent BTKi<br>或 CD19 CAR-T liso-cel"]
  I --> K{"Richter transformation?"}
  K -- "是" --> L["當 aggressive lymphoma 治療<br>R-EPOCH / Pola-R-CHP<br>± allo-HCT"]

BTKi vs venetoclax——兩條路的取捨

	BTKi（acala／zanu）	Ven + Obinutuzumab
機轉	阻斷 BCR survival signaling	BH3 mimetic，直接 induce apoptosis
療程	持續使用至 progression	Fixed 12 個月
主要 toxicity	Atrial fibrillation、hypertension、bleeding	TLS（ramp-up 期）
適合誰	不想密集回診、renal impairment	想要有終點、可配合 ramp-up monitoring
都繞過 p53？	是	是

為什麼 acalabrutinib／zanubrutinib 優於 ibrutinib：ELEVATE-RR（acala vs ibrutinib）與 ALPINE（zanu vs ibrutinib）顯示 PFS non-inferior 或更優，而 atrial fibrillation、hypertension、bleeding 明顯較少。第一代 ibrutinib 的 off-target inhibition（TEC、EGFR 等）是這些 adverse effect 的來源。

Venetoclax ramp-up 的 TLS 風險：Bulky disease（lymph node ≥10 cm，或 ≥5 cm 且 ALC ≥25 ×10⁹/L）屬 high risk，需 inpatient ramp-up + 大量 IV hydration + allopurinol + 密集 lab monitoring。

Relapsed／refractory

換類別是原則：BTKi 失敗換 venetoclax，反之亦然
Pirtobrutinib（non-covalent BTKi）對 C481S mutation（covalent BTKi resistance）有效
Liso-cel 已核准用於 BTKi 與 venetoclax 後的 R/R CLL/SLL（TRANSCEND CLL 004）

Richter transformation

單一 lymph node 快速長大、LDH 上升、B symptoms 出現時要懷疑。PET SUVmax >10 提高懷疑度，但必須 biopsy（切 SUV 最高的那一顆）。與原 CLL clonally related 者 prognosis 差（OS 約 6 個月），需考慮 allo-HCT consolidation。

Follow-up 與 complications

Immunodeficiency 才是多數 CLL 病人的真正威脅

CLL 本質上是一個 immunodeficiency disease，很多病人死於 infection 而非 leukemia 本身。

Hypogammaglobulinemia + 反覆 sinopulmonary infection → IVIG（目標 IgG >500 mg/dL）
Vaccination：Influenza、pneumococcal（PCV15/20）、recombinant zoster（Shingrix）。避免 live vaccine（yellow fever、MMR、oral typhoid）
PJP prophylaxis 的 indication：Corticosteroid ≥20 mg 持續 ≥4 週、purine analogue（fludarabine）、idelalisib、alemtuzumab、CAR-T、post-transplant。用 TMP/SMX；替代方案 dapsone（用前驗 G6PD，見 G6PD）、atovaquone、pentamidine

兩張證件、兩種役期——CLL 的徵兵流程

CLL 的病人一進門，先看兩張證件。

IGHV 是身分證——它是這個 clone 出廠時就決定的生涯履歷，一輩子驗一次就好（mutated = 較 indolent；unmutated = 較快 progression）。TP53／del(17p) 是體檢報告——每一 line 治療前都要重驗。因為 chemoimmunotherapy 靠造成 DNA damage 殺細胞，恰好殺掉 TP53 正常的那些，把壞掉的留下來 expand：它是被治療 select 出來的，不是被造成的。

接著問：要不要現在入伍？ 沒有 iwCLL indication 就不治療。 兩個常見陷阱：「WBC 數字很高」本身不是 indication；lymphocyte doubling time <6 個月那一條，要 ALC >30 ×10⁹/L 才成立（題目最愛給你一個 ALC 20 的病人）。

要打的話有兩種役期。阿卡與阿贊（acalabrutinib／zanubrutinib） 走持續役——用到 progression 為止；他們怕的是 atrial fibrillation、hypertension、bleeding，但比第一代的 老伊（ibrutinib） 少得多（ELEVATE-RR、ALPINE），因為老伊 off-target inhibition 得太廣。維納斯（Venetoclax）+ obinutuzumab 走 fixed 12 個月的短役，但她登場必須慢慢走上台階（ramp-up），走太快就是 TLS——bulky disease 要住院爬。

▸ 兩條路的共同點最重要：都繞過 p53。所以 TP53／del(17p) 的病人絕不能用 chemoimmunotherapy（FCR、BR）。

最後留一個紅色警報：單一 lymph node 突然快速長大 + LDH 上升 + B symptoms + PET SUVmax >10 → 懷疑 Richter transformation，而且必須切 SUV 最高的那一顆。

▸ 口訣：「身分證驗一次，體檢報告每 line 驗；持續役對 fixed-duration，兩條都繞過 p53。」

角色	對應	記憶鉤
身分證	IGHV	驗一次，不會變
體檢報告	TP53 / del(17p)	每 line 重驗；禁用 chemoimmunotherapy
阿卡／阿贊	Covalent BTKi	持續役；atrial fibrillation、hypertension、bleeding 少於 ibrutinib
維納斯	Venetoclax + obinutuzumab	Fixed 12 個月；ramp-up 的 TLS
紅色警報	Richter transformation	切 SUV 最高那一顆

被追問到底：什麼時候該按兵不動，什麼時候該重驗

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 65 歲 CLL，ALC 半年內從 11 升到 22 ×10⁹/L，Hb 13、platelet 210、asymptomatic、無 lymphadenopathy。Lymphocyte doubling time 明顯 <6 個月——要開始治療嗎？ ▸ 不要。「doubling time <6 個月」這一條有前提：ALC 必須 >30 ×10⁹/L 才適用，這個病人只有 22。題目最愛給你一個 ALC 二十幾的病人來測這一格。另一個陷阱是：「WBC 數字很高」本身從來不是 iwCLL indication，而且早期治療不會延長 survival。

2. IGHV 和 TP53／del(17p)，哪一個一輩子驗一次就好、哪一個每一 line 治療前都要重驗？為什麼是這樣分？ ▸ IGHV 驗一次——它是這個 clone 出廠時就決定的生涯履歷，不會改變。TP53／del(17p) 每一 line 治療前都要重驗——因為它會在治療壓力下被 select 出來。記法：IGHV 是身分證，TP53 是體檢報告。

3. 承上，「被 select 出來」具體是怎麼發生的？Diagnosis 時與多 line 治療後的 prevalence 差多少？ ▸ Chemoimmunotherapy（FCR、BR）的 cytotoxic 機轉正是造成 DNA damage，而 TP53 的工作是偵測 damage 並下令 apoptosis——所以 chemotherapy 殺死的恰好是 TP53 功能正常的細胞，把已經壞掉的 clone 留下來，還順便清空 niche 讓它 expand。Diagnosis 時約 5–10%，多次治療後可升到 30–50%。它不是被治療造成的，是被治療篩出來的。

4. 再承上，那 del(17p) 的病人 first-line 該選什麼？為什麼那些藥不受同一個限制？ ▸ 絕不能用 chemoimmunotherapy（FCR、BR）。要選 BTKi monotherapy（acalabrutinib 或 zanubrutinib）或 venetoclax + obinutuzumab——BTKi 阻斷的是 BCR survival signaling，venetoclax 直接從 BCL2 下手 induce apoptosis，兩者都繞過 p53。

5. 「IGHV mutated 的 prognosis 比較好」聽起來反直覺——mutation 不是壞事嗎？請解釋。 ▸ 因為這裡的 mutation 不是 oncogenic mutation，而是 germinal center 裡由 AID 驅動的 somatic hypermutation 的痕跡。Mutated = 這個 clone 去過 germinal center、經歷過 antigen selection、分化較 mature、對 BCR signaling 依賴較低，所以行為較安分；unmutated = 沒去過，卡在較早期、對 BCR signaling 依賴更深，proliferative drive 更強。序列讀的是履歷，不是 damage 程度。

6. CLL 約有三成病人帶著「stereotyped BCR」——不同病人、毫無血緣，BCR 序列卻幾乎一模一樣。這件事在告訴你什麼？ ▸ 在隨機 recombination 下這種巧合的機率極低，所以它強烈暗示這些 clone 是被同一群 antigen 挑選出來的（可能是 microbial component 或 apoptotic cell 的 autoantigen）。CLL 不是隨機發生的，它是被 antigen 挑出來的。 這也正是 BTK inhibitor 有效的深層理由——你切斷的是這個 clone 賴以維生的那條 signaling。

7. Acalabrutinib／zanubrutinib 憑什麼取代 ibrutinib？是因為 efficacy 更好嗎？ ▸ 主要不是靠 efficacy。ELEVATE-RR 與 ALPINE 顯示 PFS non-inferior 或更優，真正拉開差距的是 safety——atrial fibrillation、hypertension、bleeding 明顯較少。原因是第一代 ibrutinib 的 off-target inhibition（TEC、EGFR 等），新一代 selectivity 較高。把它講成「新藥 efficacy 大勝」是講過頭了。

8. 病人有一顆 12 cm 的 lymph node，你打算給 venetoclax + obinutuzumab。可以在 outpatient ramp-up 嗎？ ▸ 不可以。Lymph node ≥10 cm，或 ≥5 cm 且 ALC ≥25 ×10⁹/L，屬於 ramp-up 期的 TLS high risk，需要 inpatient ramp-up + 大量 IV hydration + allopurinol + 密集 lab monitoring。TLS 是 venetoclax 這條路的招牌 toxicity，對照 BTKi 那條路的招牌是 atrial fibrillation、hypertension 與 bleeding。

9. CLL 病人新出現 AIHA，Hb 掉到 7.8，其餘 iwCLL indication 都不符合。要立刻開 BTKi 嗎？ ▸ 不要。先治 autoimmune cytopenia——corticosteroid、IVIG、rituximab。CLL-directed therapy 是 second-line，保留給對標準治療 refractory 的病人。在這個情境選「立刻開始 BTKi」是錯的，除非同時也符合其他 iwCLL indication。

10. Follow-up 中的 CLL 病人，某一顆 lymph node 兩個月內快速長大、LDH 上升、開始 fever 與 night sweats，PET SUVmax 14。你懷疑什麼？可以直接照 imaging 下診斷嗎？ ▸ 懷疑 Richter transformation。SUVmax >10 只是提高懷疑度，必須 biopsy 才算數，而且要切 SUV 最高的那一顆。 與原本 CLL clonally related 者 prognosis 差（OS 約 6 個月），要考慮 allo-HCT consolidation。

11. CLL 病人反覆 sinopulmonary infection、IgG 偏低。這位病人最可能死於什麼？除了 IVIG 還要做什麼、不能做什麼？ ▸ CLL 本質上是一個 immunodeficiency disease，很多病人死於 infection 而不是 leukemia 本身。Hypogammaglobulinemia 加反覆 infection → IVIG，目標 IgG >500 mg/dL。Vaccination 要打 influenza、pneumococcal（PCV15/20）、recombinant zoster（Shingrix）；live vaccine（yellow fever、MMR、oral typhoid）要避免。

12. 你要確立 CLL 的診斷。Bone marrow aspiration 是必要的嗎？ ▸ 不必要。CLL 的診斷靠 peripheral blood flow cytometry 就夠了（CD5+ CD23+ CD20-dim CD79b-dim FMC7−，Matutes 4–5 分，clonal B ≥5 ×10⁹/L 持續 ≥3 個月）。Imaging 也只在有症狀或需要 staging 時才做。

陷阱與考點

TP53/del(17p) 絕不用 chemoimmunotherapy。 選 FCR 或 BR 就是錯。
Asymptomatic 不治療。 WBC 數字本身不是 indication。
Doubling time <6 個月這一條要 ALC >30 才成立。
IGHV 驗一次，TP53 每 line 都驗。
Acalabrutinib／zanubrutinib 優先於 ibrutinib（cardiovascular adverse effect 較少）。
Venetoclax ramp-up 有 TLS 風險，bulky disease 要住院。
合併 AIHA/ITP 先治 autoimmune cytopenia。
用 anti-CD20 前驗 HBV。
避免 live vaccine。

相關條目：AML、ITP、TTP

來源

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma. Updated 2026-02-19. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf ↩
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood 2018;131(25):2745–2760. doi:10.1182/blood-2017-09-806398. ↩