HCT Complications (VOD/SOS, TA-TMA, Engraftment Syndrome, IPS)

概覽

一句話

post-transplant complication 幾乎都照行事曆出現，所以「今天是第幾天」本身就是診斷線索。早期三大非 infection 性 complication 的共同底層是endothelium 損傷：VOD/SOS（typical day +21；weight 暴增＋ RUQ pain hepatomegaly ＋ bilirubin 上升＋ 輸不上去的 platelet → defibrotide）、TA-TMA（schistocytes ＋ LDH 上升＋ platelet 低＋ AKI ＋ hypertension ＋ proteinuria，complement 驅動，sC5b-9 上升 → 停 CNI／anti-C5）、engraftment syndrome（engraftment 那幾天的 fever＋rash＋capillary leak）。infection 面則隨免疫 reconstitution 分段：CMV 現在的標準是對所有 seropositive recipient 給 letermovir prophylaxis，refractory／resistance 者用 maribavir。晚期則是 BOS（chronic gvhd 的肺）、secondary malignancy、iron overload。¹²³

看到就要想到

complication	時間	Buzzword
VOD/SOS	day +10 到 +30（typical +21）	tender hepatomegaly ＋ weight gain >5% ＋ bilirubin ≥2 ＋ ascites ＋輸不上去的 platelet；EBMT criteria
TA-TMA	任何時候，常在 CNI 之後	Schistocytes ＋ platelet 低＋ LDH↑ ＋ AKI ＋ proteinuria ＋ hypertension；sC5b-9 上升
Engraftment syndrome	+10 到 +14	fever ＋ rash ＋ capillary leak，非 infection 性
IPS（idiopathic pneumonia syndrome）	+30 到 +120	bilateral infiltrates ＋ dyspnea ＋找不到病原；mortality 高
DAH（diffuse alveolar hemorrhage）	約 +30	bilateral infiltrates ＋ Hb 下降＋ BAL 越洗回來越血
BOS	>+100	新出現的 FEV1 下降＋ HRCT air trapping ＝ chronic gvhd
CMV reactivation	+30 到 +100	Letermovir prophylaxis；active infection 用 ganciclovir／valganciclovir；refractory／resistant 用 maribavir
Adenovirus、BK virus、HHV-6、EBV-PTLD	不定	PCR 導向；EBV-PTLD → rituximab ＋減 immunosuppression
mucositis	day 0 到 engraftment	Bu/Cy 或 TBI conditioning
secondary malignancy	數年後	solid cancer（oral、lung、skin、breast）與 secondary mds／aml
encapsulated organism infection	數年	humoral immunity 最晚恢復——需 revaccination
iron overload	累積	Ferritin >1000 → post-transplant iron chelation（見 iron-chelation）

診斷

Diagnostic criteria

VOD/SOS（EBMT 成人準則）——21 天內（typical）或更晚（late-onset）：

Bilirubin ≥2 mg/dL
加上以下二項：tender hepatomegaly、ascites、weight gain >5%
severity 依 ALT、Cr、encephalopathy、multi-organ failure grading

TA-TMA（Jodele 2014）：

Schistocytes >1/HPF
thrombocytopenia（或 platelet 需求量倍增）
LDH > 正常上限
Haptoglobin 下降
加上 hypertension、proteinuria（random urine >30 mg/dL）、neuro／GI／renal involvement
加上 sC5b-9 上升（complement activation）

起始工作清單

項目	為什麼
每日 weight ＋ abdominal exam ＋ LFT ＋ platelet ＋ Cr	VOD/SOS 的每一項準則都在這裡，而且必須是每天看趨勢
liver Doppler ultrasound	VOD/SOS 可見 portal flow reversal
peripheral blood smear	Schistocytes ＝ TA-TMA
complement 檢查＋ sC5b-9	懷疑 TA-TMA 時
CXR / HRCT	pulmonary complication 的第一步
bronchoscopy ＋ BAL	分辨 IPS、DAH 與 infection 的唯一方法
virus PCR（CMV、EBV、BK、adenovirus、HHV-6）	依時序與 symptom 導向

三個早期 endothelial 症候群——時間與那一項「怪癖」是關鍵

	Engraftment syndrome	VOD/SOS	TA-TMA
時間	+10 到 +14（engraftment 當下）	+10 到 +30（typical +21）	任何時候，常在 CNI 之後
主 organ	全身 capillary	hepatic sinusoid	kidney 與全身 capillary
標誌	fever＋rash＋leak，culture negative	輸不上去的 platelet ＋ weight ＋ bilirubin	Schistocytes ＋ sC5b-9
處置	supportive ± steroid	Defibrotide	停 CNI；不行則 eculizumab／ravulizumab

▸ 一句話記法：「engraftment 當下起疹是 ES，liver 腫、platelet 不上來是 VOD，schistocytes 加 renal failure 是 TA-TMA。」

post-transplant bilateral pulmonary infiltrates——四條路

	線索
infection	BAL 找到病原（先假設是這個）
DAH	連續 BAL 越洗回來越血＋ Hb 下降
IPS	bilateral infiltrates ＋ BAL 找不到病原，day +30 到 +120
BOS	>+100 的 obstructive PFT ＋ air trapping——是 chronic gvhd，不是 acute pneumonia

▸ BAL 不是選項，是必要步驟——這四條路的治療方向完全相反。

治療

flowchart TD
  A["post-transplant 出現新 symptom"] --> B{"pattern"}
  B -- "weight gain + bili 上升 + platelet 輸不上去 + RUQ pain" --> C["VOD/SOS<br>Defibrotide + ascites 支持性處置"]
  B -- "schistocytes + AKI + hypertension + proteinuria" --> D["TA-TMA<br>先停 CNI<br>eculizumab / ravulizumab"]
  B -- "engraftment 當下 fever + rash + leak" --> E["Engraftment syndrome<br>supportive ± methylprednisolone"]
  B -- "bilateral pulmonary infiltrates" --> F["bronchoscopy + BAL 排除 infection"]
  F -- "越洗越血" --> G["DAH：steroid + supportive"]
  F -- "找不到病原" --> H["IPS：supportive care"]
  B -- "FEV1 下降 + air trapping" --> I["BOS：steroid + ruxolitinib<br>ICS-LABA + azithromycin"]
  B -- "CMV virus 血症" --> J["Letermovir prophylaxis<br>active 用 ganciclovir / valganciclovir<br>refractory / resistant 用 maribavir"]
  B -- "新出現腫塊" --> K["EBV-PTLD：rituximab + 減 immunosuppression"]

CMV：策略已經整個翻面

過去是「pre-emptive」——密集 monitoring viral load，一超標就給 ganciclovir。現在的做法是對所有 CMV seropositive recipient 直接給 letermovir prophylaxis。這個轉變帶來的是臨床顯著 CMV infection、CMV disease、resistant／refractory CMV，以及 non-relapse mortality 的顯著下降。

但 prophylaxis 策略也有代價：delayed-onset CMV infection（prophylaxis 停掉之後）、CMV-specific cellular immunity reconstitution 被延後、藥費上升，兒童資料仍有限。²

▸ CMV reactivation 本身與 mortality 上升、GVHD 增加與其他 microbial infection 增加相關，並會改變 T cell 與 NK cell 的 reconstitution 型態。CAR-T recipient 也開始被納入 CMV reactivation 的討論。⁴

▸ refractory／resistance 的 post-transplant CMV 現在有 maribavir（口服，mechanism 與傳統藥物不同，對 ganciclovir／foscarnet／cidofovir resistant strain 仍有 activity）。CMV-specific cellular immunity assay 可用來判斷免疫是否 reconstitution、預測疾病 progression。³

post-transplant 的行事曆——每一格都有一位不速之客準時敲門

transplant 病房的牆上掛著一本行事曆。complication 幾乎都會按表操課，所以「今天是第幾天」本身就是最強的診斷線索。

▸ Day 0 → engraftment：先來的是 mucositis——Bu/Cy 或 TBI 燒出來的。

▸ Day +10 到 +14，正好 engraftment 那幾天：門鈴響，來的是 engraftment syndrome——fever＋rash＋capillary leak，culture 通通 negative。它不是 infection、也不是 GVHD，supportive care ± steroid 就會走。

▸ Day +10 到 +30（typical +21）：肝那邊出事——VOD/SOS。訪客的特徵很好認：weight 暴增 >5 %、RUQ pain 的 hepatomegaly、ascites、bilirubin ≥2，還有一個關鍵的怪癖——platelet 怎麼輸都不上來。解藥是 defibrotide。而他最喜歡跟著誰來？6 個月內用過 inotuzumab 或 gemtuzumab ozogamicin 的人，以及 Bu-based conditioning。

▸ 任何時候，尤其用了 CNI 之後：TA-TMA 偷偷潛入——schistocytes ＋ LDH 上升＋ platelet 低＋ AKI ＋ hypertension ＋ proteinuria，complement 被啟動（sC5b-9 上升）。先停 CNI，不行就 eculizumab／ravulizumab。

▸ Day +30 到 +120，換 lung 出場：DAH（BAL 越洗回來越血）與 IPS（bilateral infiltrates 但找不到病原）；同一段時間 CMV 也在門口徘徊——letermovir prophylaxis擋住他。

▸ Day +100 之後：chronic GVHD 派它的 lung 代表 BOS 來（FEV1 掉、HRCT air trapping）。再往後幾年，是secondary malignancy 與 iron overload（ferritin >1000 → iron chelation）——所以需要終身的 survivorship clinic。

▸ 口訣：「+14 engraftment 就 fever 起疹（ES），+21 liver 重、ascites、platelet 不上來（VOD → defibrotide），CNI 之後 schistocytes 加 renal failure（TA-TMA → anti-C5），+100 之後 lung 變窄（BOS）。」

時間	不速之客	記憶鉤
+10 到 +14	Engraftment syndrome	fever＋rash＋leak，不是 infection 也不是 GVHD
+10 到 +30	VOD/SOS	輸不上去的 platelet＋weight＋bili → defibrotide
任何時候（CNI 後）	TA-TMA	schistocytes ＋ sC5b-9 → 停 CNI／eculizumab
+30 到 +120	DAH／IPS／CMV	洗越血 = DAH；找不到病原 = IPS；letermovir 擋 CMV
>+100	BOS	chronic GVHD 的 lung——砌窄的走廊

被追問到底：三個病名，其實是同一個 organ 在壞掉

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. Day +21，病人 weight 比入院時暴增 8%、RUQ pain 的 hepatomegaly、bilirubin 3.5，而且platelet 怎麼輸都不上來。診斷與解藥？ ▸ VOD/SOS（EBMT 準則：bilirubin ≥2 加上「tender hepatomegaly／ascites／weight gain >5%」中的二項）。解藥是 defibrotide。「輸不上去的 platelet」是這個病最有辨識度的一項。

2. 承上，回頭翻病史，哪個藥應該讓你在 pre-transplant 就把他標成 VOD 高 risk？ ▸ 6 個月內用過 inotuzumab ozogamicin 或 gemtuzumab ozogamicin。此外 Bu-based conditioning、先前 transplant、advanced disease、年齡兩極也是 risk factor。inotuzumab 之後的 transplant 要特別警覺。

3. post-transplant 出現 schistocytes、LDH 上升、platelet 低、AKI、hypertension、proteinuria。要安排 plasma exchange 嗎？ ▸ 不要。這是 TA-TMA，不是 ttp。TTP 的問題在 ADAMTS13 這個 enzyme 的缺損，TA-TMA 的問題在endothelium 與 complement——所以動作是先減／停 CNI，complement 驅動者（sC5b-9 上升）用 eculizumab／ravulizumab。

4. VOD/SOS、TA-TMA、engraftment syndrome 看起來是三個完全不同的病。它們受傷的是同一個 organ——哪一個？ ▸ endothelium。 endothelium 同時負責維持 vascular permeability、抑制 coagulation、調節 inflammation：permeability 失控 → engraftment syndrome 的 capillary leak；coagulation 失控 → VOD/SOS 的 sinusoidal obstruction 與 TA-TMA 的 microvascular thrombosis（schistocytes 就是 RBC 撞上 fibrin 網被切碎的證據）；complement 與 inflammation 失控 → TA-TMA 的 sC5b-9 上升。三個病名，一個 organ。

5. 承上，這解釋了 defibrotide 的哪一個特性？ ▸ 解釋了它為什麼會被拿去試 GVHD、TA-TMA，甚至 cart 的 CRS／ICANS——它的作用不是針對肝，而是廣泛的 endothelium 保護（anti-inflammatory、antithrombotic、fibrinolysis）。看懂共同的 organ，就看懂了藥為什麼會跨病使用。

6. 為什麼 post-transplant 的 infection 時間表是「先 bacteria 與 Candida、再 CMV 與 Aspergillus、最後 encapsulated organism」？講 mechanism 那一層。 ▸ 因為那正是免疫防禦按演化年資倒著恢復的順序：barrier＋phagocyte 最古老（engraftment 就回來）→ cellular immunity T／NK 要數月（需要 thymus 與 antigen 刺激）→ humoral memory antibody 最久（一至兩年）。所以 day 0 到 engraftment 的威脅是靠 barrier 與 neutrophil 擋的bacteria 與 Candida；+30 到 +100 換成需要 T cell 才控制得住的 CMV、adenovirus、BK、HHV-6、EBV 與 Aspergillus。

7. 承上，這為什麼讓 transplant 病人在 encapsulated organism 面前「形同 asplenia」？ ▸ 因為 humoral immunity 是最後回來的那一層，而 capsule 的功能就是擋 phagocytosis，唯一有效的對策是 opsonizing antibody（對照 scd 的功能性 asplenia）。所以必須重新接種 vaccine：inactivated vaccine 6–12 個月起，live vaccine 要等 24 個月且停 immunosuppression 滿 3 個月。chronic gvhd 病人這一層拖更久、risk 期也更長。

8. Letermovir prophylaxis 已是所有 CMV seropositive recipient 的標準。它有什麼代價？其中哪一項是 mechanism 上的必然？ ▸ 代價：delayed-onset CMV infection（prophylaxis 停掉之後）、CMV-specific cellular immunity reconstitution 被延後、藥費上升、兒童資料有限。延遲 infection 是必然的——因為 viral exposure 本身就是 cellular immunity reconstitution 的訓練刺激，把 virus 完全壓住等於延後 CMV-specific T cell 的養成。這是「保護」與「訓練」之間真實存在的取捨，也是 CMV-specific cellular immunity assay 存在的理由。

9. Ganciclovir 用了兩週 virus 量還在爬，genotype 顯示 resistance。下一步？ ▸ Maribavir——口服，mechanism 與傳統藥物不同，對 ganciclovir／foscarnet／cidofovir resistant strain 仍有 activity。

10. Day +60 bilateral pulmonary infiltrates、dyspnea，你已經開好 steroid 準備治 IPS。先做什麼？ ▸ 先做 bronchoscopy ＋ BAL。bilateral infiltrates 有四條路——infection（先假設是這個）、DAH（連續 BAL 越洗回來越血）、IPS（找不到病原）、BOS（>+100 的 obstructive PFT ＋ air trapping）——而四條路的治療方向完全相反。BAL 不是選項，是必要步驟。

11. Day +12 fever、rash、capillary leak，所有 culture negative。這是 acute GVHD 嗎？ ▸ 時序指向 engraftment syndrome（正好 engraftment 那幾天），非 infection 性，supportive care ± steroid。而且auto-HCT 也會發生——那裡沒有外來 T cell，所以它 mechanism 上不可能是 GVHD。

12. 「CMV reactivation 只是一個要追的 virus 指標，壓下去就沒事了」——這句話對嗎？ ▸ 不對。CMV reactivation 本身與 mortality 上升、GVHD 增加、其他微生物 infection 增加相關，並會改變 T cell 與 NK cell 的 reconstitution 型態。它不只是一個數字。近年連 cart recipient 也開始被納入 CMV reactivation 的討論。

病生理

post-transplant infection 的時間表，就是免疫防禦「按演化年資倒著恢復」的順序——最古老的先回來，最新的最後回來

post-transplant 的 infection 清單看起來像一份要死背的雜錄：前期 bacteria 與 Candida、中期 CMV 與 Aspergillus、後期 encapsulated organism。但這個順序完全不是隨機的，它就是 immune system 各層防禦的 reconstitution 順序，而 reconstitution 順序又對應它們的演化年資。

免疫防禦大致可以照演化年代排成三層：

層級	出現順序	主要武器	reconstitution 所需時間
barrier ＋ phagocyte	最古老（多細胞生物就有）	epithelial integrity、neutrophil	最短——engraftment 就回來
cellular immunity	jawed vertebrate 才有	T cell、NK cell	數月，需要 thymus 與 antigen 刺激
humoral immunity（memory antibody）	同源但成熟最慢	B cell、plasma cell、spleen filtration	最久——一至兩年

transplant 就是把這三層一次歸零，然後看它們按原本的順序重新長回來。

▸ 臨床落點 1：Day 0 到 engraftment（barrier 與 phagocyte 都不在）——威脅是bacteria 與 Candida，也就是靠「barrier ＋ neutrophil」擋的那一類。這一段的主角是 mucositis 與 febrile neutropenia（見 febrile-neutropenia），處置邏輯是 broad-spectrum antibiotics 與盡快恢復 neutrophil。

▸ 臨床落點 2：Day +30 到 +100（neutrophil 回來了，T cell 還沒）——威脅換成需要 T cell 才控制得住的病原：CMV、adenovirus、BK virus、HHV-6、EBV，以及 Aspergillus。這就是為什麼 CMV 的高峰落在這一段，也是為什麼 letermovir prophylaxis 的價值在這裡最大。

▸ 臨床落點 3：這也解釋了 letermovir prophylaxis 的那個特殊 adverse effect——「delayed-onset CMV infection」。 因為 viral exposure 本身正是 cellular immunity reconstitution 的訓練刺激；把 virus 完全壓住，等於延後了 CMV specific T cell 的養成，所以 prophylaxis 一停，infection 可能才出現。這是「保護」與「訓練」之間真實存在的取捨，也是為什麼會發展出 CMV-specific cellular immunity assay 來判斷「這個人的 T cell 到底補起來了沒」。

▸ 臨床落點 4：Day +100 之後（humoral immunity 最後回來）——威脅變成 encapsulated organism（S. pneumoniae、H. influenzae、N. meningitidis）。capsule 是專門用來擋 phagocytosis 的，唯一有效的對策是 opsonizing antibody——而 antibody 正是恢復最慢的那一層。所以 post-transplant 的病人在莢膜菌面前形同 asplenia（對照 scd 的功能性 asplenia），這正是為什麼必須重新接種 vaccine：inactivated vaccine 6–12 個月起，live vaccine 要等 24 個月且停 immunosuppression。chronic gvhd 病人這一層拖得更久，risk 期也更長。

▸ 臨床落點 5：PJP prophylaxis 為什麼要做 6–12 個月？ 因為 Pneumocystis 是 typical 的「T cell 缺損才會發病」的病原，而 T cell 正是中段那一層——所以 prophylaxis 期間必須覆蓋整個 cellular immunity 的空窗。

另一半的故事：早期的非 infection 性 complication，其實是同一個 organ 在受傷——endothelium。

Conditioning 打的是快速分裂的 cell，但它的間接受害者是血管 endothelium。endothelium 是全身分布最廣、卻最少被當成一個 organ 看的 tissue——它同時負責維持 vascular permeability、抑制 coagulation、調節 inflammation。這三件事一旦失控，就對應到三個 complication。

▸ 臨床落點 6：permeability 失控 → engraftment syndrome 的 capillary leak；coagulation 失控 → VOD/SOS 的 sinusoidal obstruction 與 TA-TMA 的 microvascular thrombosis（schistocytes 就是 RBC 撞上 fibrin 網被切碎的證據）；complement 與 inflammation 失控 → TA-TMA 的 sC5b-9 上升。三個病名，一個 organ。

▸ 臨床落點 7：這解釋了 defibrotide 為什麼是 VOD/SOS 的解藥，而且為什麼會被拿去試 GVHD、TA-TMA 甚至 cart 的 CRS／ICANS——它的作用不是針對肝，而是廣泛的 endothelium 保護（anti-inflammatory、antithrombotic、fibrinolysis）。看懂共同的 organ，就看懂了藥為什麼會跨病使用。

▸ 臨床落點 8：也解釋了 TA-TMA 為什麼不該當成 ttp 處理。 TTP 的問題在 ADAMTS13（一個酵素的缺損），TA-TMA 的問題在endothelium 與 complement——所以答案是停掉傷害 endothelium 的 CNI、必要時抗 C5，而不是 plasma exchange。

陷阱與考點

VOD/SOS 的解藥是 defibrotide。 risk factor：6 個月內用過 inotuzumab 或 gemtuzumab ozogamicin、Bu-based conditioning、先前 transplant、advanced disease、年齡兩極。Inotuzumab 之後的 transplant 要特別警覺。
VOD/SOS 最有辨識度的一項是「platelet 怎麼輸都不上來」，加上 weight gain >5%、tender hepatomegaly、bilirubin ≥2。
TA-TMA：先停 CNI；complement 驅動者用 eculizumab／ravulizumab。要驗 complement 與 sC5b-9。 不是 TTP，不做 plasma exchange。
Engraftment syndrome ≠ infection ≠ GVHD——engraftment 那幾天，culture negative，supportive ± steroid。
CMV：所有 seropositive recipient 給 letermovir prophylaxis 已是標準；prophylaxis 的代價是delayed-onset CMV 與 CMV-specific T cell reconstitution 被延後。
refractory／resistance CMV → maribavir；不要漏掉 CMV pneumonia（BAL ＋ CMV PCR）。
CMV reactivation 與 mortality 上升、GVHD 增加、其他 infection 增加相關——它不只是一個 virus 指標。
EBV-PTLD：減 immunosuppression ＋ rituximab；monomorphic 或持續者用全套 chemotherapy。
BOS ＝chronic gvhd 的 lung：早期 FEV1 下降＋ air trapping → steroid ＋ ruxolitinib ＋ ICS-LABA ＋ azithromycin（FAM／FAMR）。不治會不可逆。
DAH：連續 BAL 越洗回來越血，mortality 高；steroid ＋ supportive care。
IPS：bilateral infiltrates 但找不到病原，day +30 到 +120，mortality 高。
bilateral pulmonary infiltrates 一律先做 BAL 排除 infection——四條路的治療方向完全相反。
晚期效應：secondary malignancy（skin、oral、breast、lung、mds／aml）、endocrine（gonadal、thyroid、adrenal）、bone disease、cataract、infertility、chronic GVHD、晚期 infection。
iron overload：ferritin >1000 考慮 post-transplant iron chelation（見 iron-chelation）。
vaccine：inactivated vaccine 6–12 個月起，live vaccine 24 個月且停 immunosuppression 滿 3 個月。
Survivorship clinic 是終身的。

來源

Richardson E, Mo CC, Calabretta E, et al. Defibrotide for Protecting Against and Managing Endothelial Injury in Hematologic Malignancies and COVID-19. Biomolecules 2025. doi:10.3390/biom15071004 ↩ ↩²
Yong MK, Slavin MA, Chemaly RF, et al. CMV prevention strategies in allogeneic hematopoietic cell transplantation; the role of prophylaxis and pre-emptive monitoring in the era of letermovir. Transplant Infectious Disease 2023. doi:10.1111/tid.14171 ↩ ↩²
Jaing TH, Wang YL, Chiu CC. Antiviral Agents for Preventing Cytomegalovirus Disease in Recipients of Hematopoietic Cell Transplantation. Viruses 2024. doi:10.3390/v16081268 ↩ ↩²
Kaplan D, Blyth E, Sutrave G, et al. Human Cytomegalovirus Infection in Haematopoietic Stem Cell Transplant Recipients and CAR T Cell Recipients — Part 1: Risk Factors, Clinical Impact and Immune Response. Reviews in Medical Virology 2026. doi:10.1002/rmv.70142 ↩