Primary Myelofibrosis (PMF)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Teardrop cell + leukoerythroblastic smear	Bone marrow 被佔據／fibrosis
Bone marrow dry tap	Fibrosis——必須做 biopsy
Massive splenomegaly + constitutional symptoms + cachexia	PMF 的典型
JAK2／CALR／MPL	預期但非診斷必要
CALR type 1/like	Survival 較佳
SRSF2、ASXL1、U2AF1-Q157	Survival 較差
RAS／CBL mutation	預測 ruxolitinib resistance
−7、inv(3)、i(17q)、+21、+19、12p−、11q−	Very high risk cytogenetics
Normal karyotype、單獨 +9、13q−、20q−、1q abnormality、loss of Y	Favorable cytogenetics
GIPSS、MIPSS70+	含 molecular data 的 prognostic model

診斷

Bone marrow examination 合併 cytogenetics 與 mutation analysis 提供整合性的診斷資訊。JAK2／CALR／MPL mutation 是預期的，但不是診斷必要條件（約 10% 為 triple-negative，prognosis 較差）。

Prefibrotic vs overtly fibrotic PMF——以及與 ET 的界線

	Prefibrotic PMF	Overtly fibrotic PMF	ET
表現	可以完全像 ET（thrombocytosis 為主）	Anemia、massive splenomegaly、leukoerythroblastosis	Thrombocytosis
Marrow fibrosis	無或極輕（MF-0/1）	明顯（MF-2/3）	無
Megakaryocyte	Atypical、densely clustered	Atypical	Mature-appearing、loosely clustered
Prognosis	比 ET 差	最差	較好

▸ 這是 bone marrow morphology 決定一切的地方——臨床與 blood counts 分不出來。這也是為什麼 et 的診斷必須有 bone marrow biopsy。

Secondary 型：約 15% 的 ET 或 PV 會 progress 為 post-ET/PV MF——處置原則與 PMF 相同。

Prognostic Stratification

Molecular 與 cytogenetics 直接決定 risk

Adverse survival mutation：SRSF2、ASXL1、U2AF1-Q157 Favorable survival：CALR type 1/like 預測 ruxolitinib resistance：RAS／CBL mutation

Cytogenetics：

	內容
Very high risk	−7、inv(3)、i(17q)、+21、+19、12p−、11q−
Favorable	Normal karyotype，或單獨的 +9、13q−、20q−、1q abnormality、loss of Y chromosome

現行 prognostic model：GIPSS（純 genotype）、MIPSS70+ 2.0（clinical + molecular）——都已把 mutation 納入，取代只看 clinical variable 的 IPSS/DIPSS。

治療

flowchart TD
  A["PMF"] --> B{"Transplant-eligible<br>且 risk 足夠高?"}
  B -- "Yes" --> C["Allo-HCT<br>唯一有 curative potential"]
  B -- "No" --> D{"Dominant problem"}
  D -- "Splenomegaly / constitutional symptoms" --> E["JAK inhibitor<br>ruxolitinib 等"]
  D -- "Anemia 為主" --> F["針對 anemia 的治療<br>ESA / androgen / IMiD<br>新一代藥物"]
  D -- "Asymptomatic low risk" --> G["Observation"]
  E --> H{"RAS/CBL mutation?"}
  H -- "Yes" --> I["預期 ruxolitinib response 差"]

治療的核心矛盾：JAK inhibitor 能顯著改善 splenomegaly 與 constitutional symptoms（那些症狀由 inflammatory cytokines 驅動，見 pv 的 JAK-STAT 演化 box），但不逆轉 fibrosis、不根除 clone。

Allo-HCT 是唯一有 curative potential 的手段，但風險高——所以決策完全取決於 prognostic stratification：risk 夠高才值得承擔 transplant 的 mortality。

修理一座腫大又漏血的脾臟工廠——四位師傅

想像有一座**腫大的工廠（spleen）**正在漏血、亂流不止。四位師傅依序被叫來修理，各有專長。

老魯（Ruxolitinib） 最先到場——資深工頭，資歷最久（COMFORT-I/II 最早上市），spleen volume reduction 與 symptom 改善整體表現最好。但他同時猛攻 JAK1 和 JAK2 兩套管線，把血球供應線一起操壞了——anemia 與 thrombocytopenia。

小費（Fedratinib） 在老魯修不好時被叫來救火——專門在 ruxolitinib failure 後上場（JAKARTA-2 二線）。Spleen reduction 也不錯，但他有個怪癖：常忘記吃飯（thiamine deficiency），甚至會突然頭暈撞牆——這就是 Wernicke encephalopathy 的 black box warning。他也容易讓人 GI toxicity。

阿柏（Pacritinib，Platelet-protector） 是 platelet 已經低到危險（<50）時才找的專家。他不碰 JAK1，只修 FLT3／IRAK1 那組齒輪，小心翼翼避開脆弱的 platelet 系統。

阿默（Momelotinib，Blood-mender） 發現管線裡 RBC 不夠。他有獨門工具——抑制 ACVR1 → 降低 hepcidin → 打開 iron 閘門，特別適合 transfusion-dependent 的病人（MOMENTUM、SIMPLIFY-1/2）。

▸ 口訣：「老魯先上場，小費 failure 後接手（還忘記吃飯），阿柏護 platelet，阿默補血。」

師傅	定位	記憶鉤
Ruxolitinib	First line	資深工頭，但操壞血球
Fedratinib	Ruxolitinib failure 後的二線	忘記吃飯 → thiamine → Wernicke black box
Pacritinib	Platelet <50	P = Platelet-protector
Momelotinib	Anemia／transfusion-dependent	M = Mender，走 ACVR1／hepcidin

Fibrosis 是誰做的、JAK inhibitor 到底改了什麼

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 病人 platelet 800、輕度 splenomegaly，bone marrow 沒有明顯 fibrosis。憑 blood counts 能把他跟 et 分開嗎？ ▸ 不能。Prefibrotic PMF 可以完全像 ET，臨床與 blood counts 分不出來。分野在 bone marrow morphology：prefibrotic PMF 是 atypical、densely clustered 的 megakaryocyte，ET 是 mature-appearing、loosely clustered；而且 prefibrotic PMF 的 prognosis 比 ET 差。這正是為什麼 ET 的診斷必須有 bone marrow biopsy。

2. JAK2、CALR、MPL 三個都 negative。可以排除 PMF 嗎？ ▸ 不能。這三個 mutation 是預期的，但不是診斷必要條件；約 10% 為 triple-negative，而且 prognosis 較差。

3. Bone marrow aspiration 抽不出東西（dry tap）。你怎麼辦，為什麼會這樣？ ▸ 做 biopsy，不能省。 Aspiration 抽不出被 fibrosis 鎖住的細胞——dry tap 本身就是 fibrosis 的線索，不是採檢失敗。

4. Bone marrow 裡那些 collagen 與 reticulin fiber，是誰做出來的？ ▸ Host 的 fibroblast——fibrosis 是 reactive 的，不是 clonal 的。把 marrow fibrosis 想成「tumor cell 變成 fiber」是錯的，事實正好相反。

5. 承上，那是誰在指揮這些 fibroblast？ ▸ Abnormal clonal megakaryocyte。 它們數量多、morphology 異常，並過度釋出兩類訊號：TGF-β、PDGF、VEGF 直接刺激 bone marrow stroma 的 fibroblast 產生 collagen 與 reticulin；IL-6、TNF-α 等 inflammatory cytokine 造成 constitutional symptoms、cachexia 與 anemia。這是一套正常的 tissue repair program 被錯誤地、持續地啟動。

6. 承上，這一路推下來，你應該預期 ruxolitinib 能改什麼、不能改什麼？ ▸ 它壓的是 cytokine signaling，所以 splenomegaly 與 constitutional symptoms 改善很明顯；但 fibrosis 已經沉積在那裡了，它不逆轉 fibrosis、不根除 clone。這與 cml 的 TKI 是完全不同層次的介入。

7. Smear 有 teardrop cell 加 leukoerythroblastosis。這算 PMF 的診斷依據嗎？ ▸ 不算。這一組 morphology 是「bone marrow 被東西佔據」的通用訊號——RBC 擠過 fibrotic marrow sinusoid 時被拉變形、immature cell 被擠出來。Metastatic carcinoma 等 infiltration 一樣會有，不是 PMF 專屬（見 lab-pancytopenia）。

8. 準備開始 ruxolitinib，NGS 報告有 NRAS mutation。這改變你的預期嗎？ ▸ 會。RAS／CBL mutation 預測 ruxolitinib resistance——要預先設定「response 可能不好」的期待，並提早想下一步。

9. 病人 platelet 只有 35，但 splenomegaly 與 constitutional symptoms 嚴重。四個 JAK inhibitor 裡選哪一個，為什麼？ ▸ Pacritinib。 它是 **platelet 已經低到危險（<50）**時才找的專家：不碰 JAK1，只修 FLT3／IRAK1 那組齒輪，避開脆弱的 platelet 系統。相對地 ruxolitinib 同時猛攻 JAK1 與 JAK2，會把血球供應線一起操壞（anemia 與 thrombocytopenia）。

10. Ruxolitinib failure 後改用 fedratinib。你要主動盯哪一個 nutrient，為什麼？ ▸ Thiamine（vitamin B1）。 Fedratinib 有 Wernicke encephalopathy 的 black box warning，它也常造成 GI toxicity；它的定位就是 ruxolitinib failure 後的二線。

11. 病人以 transfusion-dependent anemia 為主要問題。哪一個 JAK inhibitor 最對症，mechanism 是什麼？ ▸ Momelotinib。 它的獨門工具是抑制 ACVR1 → 降低 hepcidin → 打開 iron 閘門，所以特別適合 transfusion-dependent 的病人。

12. 病人 GIPSS low risk、CALR type 1、karyotype 是單獨的 20q−，家屬要求「趁年輕趕快 transplant」。 ▸ 不該急。Allo-HCT 雖是唯一有 curative potential 的手段，但風險高——決策完全取決於 prognostic stratification，risk 夠高才值得承擔 transplant 的 mortality。 而這個病人的條件正好都在 favorable 那一側：單獨的 20q− 屬 favorable cytogenetics（與 −7、inv(3)、i(17q)、+21、+19、12p−、11q− 那組 very high risk 相反），CALR type 1/like survival 較佳。

病生理

Fibrosis 不是 tumor cell 做的——是 bone marrow 被「錯誤的 repair signal」淹沒

一個常見的誤解是把 marrow fibrosis 想成「tumor cell 變成 fiber」。事實相反：fiber 本身是 host 的 fibroblast 產生的，是 reactive 的，不是 clonal 的。

驅動它的是 abnormal megakaryocyte。在 PMF，clonal megakaryocyte 數量多、morphology 異常，而且過度釋放兩類訊號：

訊號	效果
TGF-β、PDGF、VEGF	直接刺激 bone marrow stroma 的 fibroblast 產生 collagen 與 reticulin
Inflammatory cytokines（IL-6、TNF-α 等）	造成 constitutional symptoms、cachexia、anemia

這是一套正常的 tissue repair program 被錯誤地、持續地啟動。 TGF-β 在 wound healing 中就是主導 fibrosis 的分子；在 PMF，它被一個永不停止的 abnormal megakaryocyte 族群持續分泌。

▸ 臨床落點 1：這解釋了為什麼 JAK inhibitor 能大幅改善 symptoms 卻不逆轉 fibrosis——它壓的是 cytokine signaling（symptoms 那一半），但 fiber 已經沉積在那裡了。

▸ 臨床落點 2：也解釋了 extramedullary hematopoiesis 為什麼會發生——bone marrow 的物理空間被 fiber 佔據，hematopoietic stem cell 被迫外移到 spleen 與 liver，於是 massive splenomegaly、hepatomegaly、甚至 paraspinal mass。

▸ 臨床落點 3：還解釋了 smear 上的 teardrop cell 與 leukoerythroblastosis——RBC 擠過 fibrotic marrow sinusoid 時被拉變形，而 immature cell 被擠出來。這一組 morphology 是「bone marrow 被東西佔據」的通用訊號，不是 PMF 專屬（見 lab-pancytopenia）。

▸ 臨床落點 4：也解釋了為什麼 dry tap 常見、biopsy 不能省——aspiration 抽不出被 fibrosis 鎖住的細胞。

陷阱與考點

JAK2／CALR／MPL 是預期但非必要；triple-negative prognosis 較差。
Prefibrotic PMF 可以完全像 ET——分野在 bone marrow morphology。
Dry tap 要做 biopsy。
RAS／CBL mutation 預測 ruxolitinib response 差。
JAK inhibitor 改善 symptoms 與 spleen，不逆轉 fibrosis。
Allo-HCT 是唯一有 curative potential 的手段，決策取決於 prognostic stratification。
Teardrop cell + leukoerythroblastosis = bone marrow 被佔據，不是 PMF 專屬。
約 15% 的 ET/PV 會 progress 為 post-ET/PV MF。

相關條目：pv、et、mds、lab-pancytopenia、allogeneic-hct

來源

Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology 2023;98(5):801–821. doi:10.1002/ajh.26857 ↩

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