Inherited Thrombophilia

概覽

看到就要想到

看到	想到
給了 warfarin 後 skin necrosis	Protein C（或 S）deficiency，沒有 bridging
Heparin 加到很高 dose，aPTT 仍不動	Antithrombin deficiency（或 nephrotic syndrome／DIC 造成的 acquired 耗損）
家族多人年輕發生 VTE、unusual-site thrombosis	值得考慮 inherited thrombophilia
European ancestry、prevalence 高但風險溫和	Factor V Leiden
MTHFR 677C→T	不該驗——與 VTE 無關
急性 thrombosis 當下驗到 protein C 低	Falsely low，不能據此診斷

Risk stratification

六個 inherited thrombophilia 的 prevalence 與風險

下表以 pregnancy-associated VTE 風險呈現（這是文獻中量化最完整的情境），可直接看出「常見 ≠ 高風險」：

	Prevalence	無 VTE 病史（每次 pregnancy）	有 VTE 病史（每次 pregnancy）
Antithrombin deficiency	0.02%	0.2–11.6%	40%
Protein C deficiency	0.2–0.4%	0.1–1.7%	4–17%
Protein S deficiency	0.03–0.13%	0.3–6.6%	0–22%
FVL homozygous	<1%	2.2–14.0%	17%
FVL heterozygous	1–15%	0.5–3.1%	10%
Prothrombin G20210A heterozygous	2–5%	0.4–2.6%	>10%

▸ 兩個要記的模式：

風險排序：Antithrombin > protein C／S > FVL homozygous > FVL heterozygous／prothrombin heterozygous
Prevalence 排序剛好相反——最常見的 FVL 風險最溫和，最罕見的 AT deficiency 風險最高
Homozygous 或 compound heterozygous（例如 FVL + prothrombin 雙 heterozygous）風險顯著上升³

MTHFR 不該驗：儘管 677C→T 與 1298A→C 在全球 prevalence 高達 45%，它們與 first 或 recurrent VTE 都無關。驗它只增加成本與病人焦慮。

一間只在風平浪靜時才開門的鑑識所——三位會說謊的證人

Thrombophilia testing 最容易出錯的地方不是判讀，而是採證的時機。

鑑識所門口寫著一句話：「不管結果是什麼，我的處置會不同嗎？」 答不出來的一律請回——已經決定 lifelong anticoagulation 的病人，驗了不會改變任何事。2023 ASH 在 unprovoked VTE 與 surgery-provoked VTE 都條件式建議「不要驗」。

進得了門的人會見到三位證人，而他們在特定狀況下全都會說謊：

老 C 與老 S（protein C、protein S） 是一對 vitamin K–dependent 的兄弟。急性 thrombosis 當下他們被 consumption、被 acute-phase effect 壓低；warfarin 一上，兩個人立刻裝死。在急性 thrombosis 當下驗到「protein C deficiency」是最常見的 false positive 陷阱。

老 A（antithrombin） 更敏感——heparin 會把他直接消耗掉，所以打著 heparin 驗 AT 必然偏低。而 DOAC 是整間鑑識所的干擾源，會攪亂 clot-based assay。

有效採證只有兩個條件：VKA 停 ≥2 週、DOAC 停 ≥5 個 half-life（一般 2–3 天），而且遠離 acute thrombotic event。

至於嫌疑人本身的體格剛好相反：AT deficiency 最罕見（0.02%）卻風險最高（有 VTE 病史者每次 pregnancy 可達 40%），FVL 最常見（1–15%）卻最溫和，而 MTHFR 根本不該被傳喚——與 VTE 無關。

▸ 口訣：「火還在燒不要問話，anticoagulant 沒退不要採證；AT 最少見卻最兇，FVL 最常見卻最乖，MTHFR 不用傳喚。」

證人	什麼時候說謊	真相
Protein C／S	急性期、warfarin	Vitamin K–dependent → 被壓低
Antithrombin	急性期、heparin	被 heparin consumption → falsely low
三位全體	DOAC	干擾 clot-based assay
MTHFR	—	不是證人，別傳

被追問到底：這管血你現在到底該不該抽

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 一位 unprovoked VTE 的病人問你：「驗一下 thrombophilia，好決定我要吃多久藥？」你怎麼回？ ▸ 2023 ASH 在 unprovoked VTE 條件式建議「不要驗」，因為結果很少改變處置；surgery-provoked 且已完成 short course anticoagulation 者同樣建議不驗。

2. 承上，如果這位病人已經決定要 lifelong anticoagulation 了呢？ ▸ 那就更不必驗。驗之前唯一該問的問題是「不管結果是什麼，我的處置會不同嗎」——答不出來就不要驗。

3. 急性 DVT 第 3 天、正在打 heparin，resident 開了 protein C、protein S、antithrombin 全套。錯在哪裡？ ▸ 時機全錯。急性 thrombosis 本身的 consumption 與 acute-phase effect 會讓三者全部偏低，heparin 還會直接消耗掉 antithrombin。在急性 thrombosis 當下驗到「protein C deficiency」是最常見的 false positive 陷阱。

4. 那什麼時候才是有效的採檢時機？ ▸ 停 anticoagulation 之後：VKA 停 ≥2 週、DOAC 停 ≥5 個 half-life（一般 2–3 天），而且要遠離 acute thrombotic event。DOAC 還會干擾 clot-based assay。

5. 報告回來是 Factor V Leiden heterozygous。可以據此決定 lifelong anticoagulation 嗎？ ▸ 不行。FVL heterozygous 的風險其實很溫和，它是 population 裡的 common variant 而不是罕見的重大 defect，單憑它不足以決定 lifelong anticoagulation。

6. 承上，一個會造成 thrombosis 的 mutation，為什麼能在 European ancestry 維持這麼高的 carrier frequency？ ▸ 因為它在 bleeding 那一端付過帳也收過錢：carrier 的 menstrual blood loss 較少、postpartum hemorrhage 較少、trauma 或 delivery 失血的 survival 較好；而 thrombosis 的代價主要落在 reproductive age 之後，演化看不太到那裡。

7. 「FVL 最常見，所以它是風險最高的 thrombophilia」——對嗎？ ▸ 剛好相反。風險排序是 antithrombin 大於 protein C／S 大於 FVL homozygous 大於 heterozygous，而 prevalence 排序正好倒過來：antithrombin deficiency 只有 0.02% 卻最兇（有 VTE 病史者每次 pregnancy 可達 40%），FVL 有 1–15% 卻最溫和。

8. Heparin dose 一直加，aPTT 卻幾乎不動。機轉是什麼？ ▸ UFH 本身沒有 anticoagulant activity，它只是 antithrombin 的加速器。沒有 antithrombin，加多少 dose 都推不動。

9. 承上，除了 inherited antithrombin deficiency，還要想哪些 acquired 原因？ ▸ Nephrotic syndrome（從 urine 流失）、DIC（consumption）、L-asparaginase。

10. 剛起始 warfarin 的第 3 天出現 skin necrosis。診斷與該做的事？ ▸ Protein C（或 S）deficiency 而且沒有 bridging。Protein C 的 half-life 與 FVII 相當，warfarin 一上會先掉 anticoagulant factor，在本來就 deficiency 的人身上造成短暫 hypercoagulability 與 microvascular thrombosis。所以起始 warfarin 一定要 bridging。

11. 病人自費驗了 MTHFR 677C→T(+)，問要不要 anticoagulation。 ▸ 這個 test 根本不該做。677C→T 與 1298A→C 在全球 prevalence 高達 45%，卻與 first 或 recurrent VTE 都無關，驗它只增加成本與病人焦慮。

12. Cerebral vein 或 splanchnic vein 這種 unusual-site thrombosis，是不是驗 thrombophilia 的絕對 indication？ ▸ 不是。只有在結果真的會影響「停藥還是延長」這個決定時才驗。

病生理

Factor V Leiden 為什麼在 European 裡這麼常見——hemostatic advantage 的帳單

一個造成 thrombosis 的 mutation，在 European ancestry 帶因率高達 5%（部分地區更高），而且全部來自約兩三萬年前的單一 founder mutation。這種分布不是 genetic drift 能輕易解釋的。

FVL 的機轉很單純：FV 上被 activated protein C 切開的 cleavage site（R506）發生 mutation，FVa 變得不容易被 inactivate。Coagulation 在「該停下來」的時候停得比較慢。

在 thrombosis 的角度這是壞事。但在 bleeding 的角度呢？

Carrier 被觀察到的可能優勢包括：menstrual blood loss 較少、postpartum hemorrhage 較少、trauma 或 delivery 失血的 survival 較好、embryo implantation 可能較有利。在一個沒有 transfusion、沒有 uterotonic、childbirth 是主要死因之一的世界裡，「凝得快一點」是實打實的 survival advantage。

而 thrombosis 的代價主要落在 reproductive age 之後——演化看不太到那裡。

▸ 這是本站第三次出現同一個邏輯：g6pd 的 malaria、vwd 的 ABO blood group、以及這裡的 FVL。 一個「disease gene」能維持在高頻率，通常代表它在別的地方付過帳、也收過錢。

▸ 臨床落點：這解釋了為什麼 FVL heterozygous 的風險其實很溫和，也解釋了為什麼單憑 FVL(+) 不足以決定 lifelong anticoagulation。它是 population 裡的 common variant，不是一個罕見的重大 defect。

什麼時候該做 testing

2023 ASH 的建議：多數情況不要驗

三個情境的標準答案

情境	建議
Unprovoked VTE，要決定 anticoagulation duration	條件式建議「不要驗」——結果很少改變處置
Surgery-provoked VTE，已完成 short course	條件式建議「不要驗」
非 surgical 的重大 transient risk factor（prolonged hospitalization）或 hormonal exposure（pregnancy、combined oral contraceptive）	可以考慮；但英國 BSH 認為不論結果 recurrence 風險都低，仍建議不驗
Unusual-site thrombosis（cerebral vein、splanchnic vein）	只有在結果真的會影響「停藥 vs 延長」時才驗

▸ 反過來說：如果已經決定 lifelong anticoagulation，就完全不必驗。

Testing 的時機問題

急性期與 anticoagulation 中驗，會得到假的答案

Protein C、protein S、antithrombin 三者都會被兩件事扭曲：

干擾來源	影響
Acute thrombosis	Consumption 與 acute-phase effect → 全部偏低
Warfarin	Protein C 與 S 是 vitamin K–dependent → 偏低
Heparin	消耗 antithrombin → AT 偏低
DOAC	干擾 clot-based assay

有效 testing 的條件：停 anticoagulation——VKA 停 ≥2 週、DOAC 停 ≥5 個 half-life（一般 2–3 天）——而且遠離 acute thrombotic event。

在急性 thrombosis 當下驗到「protein C deficiency」是最常見的 false positive 陷阱。

陷阱與考點

三個機轉題

1. Warfarin 引起 skin necrosis → protein C deficiency Protein C 的 half-life 短（與 FVII 相當），warfarin 一上會先掉 anticoagulant factor，在已經 protein C deficiency 的人身上造成短暫的 hypercoagulability → microvascular thrombosis 與 skin necrosis。所以起始 warfarin 一定要 bridging。 同樣的邏輯在 hit（venous limb gangrene）與 lab-coag-screen 都出現過。

2. 看起來的「heparin resistance」→ antithrombin deficiency UFH 本身沒有 anticoagulant activity，它是 antithrombin 的加速器。沒有 AT 就沒有效果——所以 dose 一直加、aPTT 卻不動。除了 inherited，也要想 acquired 耗損：nephrotic syndrome（從 urine 流失）、DIC（consumption）、L-asparaginase。

3. 結果不改變處置就不要驗。 這是最常被考的「下一步」型題目的答案。

其他：

MTHFR 不驗。
急性期／anticoagulation 中驗 protein C、S、AT 會 falsely low。
FVL heterozygous 風險溫和，不足以單獨決定 lifelong anticoagulation。⁴
Antithrombin deficiency 最罕見但風險最高。
Acquired 的部分（antiphospholipid syndrome）見 apla；cancer-associated thrombosis 見 vte。

相關條目：apla、vte、anticoagulation、hit、lab-coag-screen

來源

American Society of Hematology 2023 guidelines on thrombophilia testing（見 Connors JM 綜述與 ASH 指引系列） ↩
Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. New England Journal of Medicine 2017;377(12):1177–1187. doi:10.1056/NEJMra1700365 ↩
Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstetrics & Gynecology 2018;132(1):e18–e34. doi:10.1097/AOG.0000000000002703 ↩
Martin KA, Cushman M. Factor V Leiden. JAMA 2025;333(22):2013–2014. doi:10.1001/jama.2025.2420 ↩