Antiemetics for Chemotherapy-Induced Nausea/Vomiting (CINV)

概覽

看到就要想到

看到	想到
acute CINV（≤24 h）	5-HT₃／serotonin 媒介
delayed CINV（24–120 h）	substance P／NK1 媒介——最難控制的一段
anticipatory CINV	Pavlovian conditioning；lorazepam ＋ cognitive behavioral therapy；重點在 prevention
breakthrough CINV	已給 prophylaxis 仍發生 → rescue medication
5-HT₃ receptor antagonist（ondansetron、granisetron、palonosetron）	阻斷 vagal afferents 與 CTZ 的 serotonin；palonosetron 在 complete emesis control 上優於 granisetron／ondansetron
NK1 receptor antagonist（aprepitant、fosaprepitant、netupitant、rolapitant）	阻斷 substance P；delayed phase 的主力
Dexamethasone	各 phase 的萬用搭配；mechanism 至今不明但確實有效
Olanzapine	multi-receptor；acute 與 delayed phase 都改善；主要 adverse effect 是 sedation
Metoclopramide	D₂（high dose 兼 5-HT₃）；breakthrough 用藥；QTc prolongation 與 extrapyramidal symptoms (EPS)
Lorazepam	anticipatory 與 breakthrough；作用在 cognitive／behavioral 層次
Cannabinoid（dronabinol、nabilone）	refractory CINV
highly emetogenic HEC（>90 %）	cisplatin、AC、mechlorethamine、dacarbazine、streptozocin、high-dose carmustine
moderately emetogenic MEC（30–90 %）	carboplatin、cyclophosphamide、doxorubicin、oxaliplatin、ifosfamide、irinotecan
minimally emetogenic（<10 %）	bevacizumab、rituximab、vinca alkaloids、bleomycin

Risk stratification

開藥前要先確定的四件事

項目	為什麼
regimen 的 emetogenic risk 等級	決定用幾種 agent，這是整個處置的起點
要涵蓋哪些 phase	acute、delayed、breakthrough、anticipatory——用藥不同
前幾個 cycle 的控制狀況	沒控制好會養出 anticipatory vomiting
comorbidity 與 medication（QTc、diabetes、warfarin）	5-HT₃ 造成 QTc prolongation；dexamethasone 升 glucose；NK1 有 drug interaction

Emetogenic risk 等級

high（>90 %）：cisplatin、AC、mechlorethamine、streptozocin、dacarbazine、high-dose carmustine。
moderate（30–90 %）：carboplatin、cyclophosphamide、doxorubicin、oxaliplatin、ifosfamide、irinotecan、high-dose methotrexate。
low（10–30 %）：docetaxel、paclitaxel、etoposide、gemcitabine、fluorouracil、mitomycin、topotecan。
minimal（<10 %）：bevacizumab、rituximab、vinca alkaloids、bleomycin。

breakthrough vs anticipatory——差在「發生在哪一次 chemotherapy 的哪一邊」

	breakthrough	anticipatory
時間點	這一次 chemotherapy 期間或之後，已給 prophylaxis 仍發生	下一次 chemotherapy 之前，人還沒 infusion 就吐
本質	efficacy 不足	conditioned response（看到 hospital、聞到味道就 trigger）
處置	olanzapine、prochlorperazine、metoclopramide、lorazepam	lorazepam ＋ cognitive behavioral therapy；真正的解法是 prevention

▸ 記法：breakthrough 是「agent 不夠」，anticipatory 是「brain 學會了」。 而 brain 一旦學會就很難忘掉——所以第一個 cycle 的控制品質決定後面所有 cycle。

治療

flowchart TD
  A["Planned chemotherapy"] --> B["Assess emetogenic risk"]
  B --> C{"Risk level"}
  C -- "High >90%" --> D["5-HT3 + dexamethasone + NK1<br>± olanzapine"]
  C -- "Moderate 30-90%" --> E["5-HT3 + dexamethasone<br>add NK1 if extra risk factors"]
  C -- "Low 10-30%" --> F["Single agent: 5-HT3 or dexamethasone"]
  C -- "Minimal <10%" --> G["No routine prophylaxis; PRN only"]
  D --> H["Delayed-phase coverage: continue NK1<br>± olanzapine ± extended dexamethasone"]
  E --> H
  H --> I{"Persistent symptoms?"}
  I -- "Breakthrough" --> J["Add olanzapine / prochlorperazine<br>metoclopramide / lorazepam"]
  I -- "Anticipatory" --> K["Pre-chemo lorazepam<br>+ cognitive behavioral therapy<br>+ reinforce acute-phase prophylaxis"]

Vomiting center 的保鑣輪班表——四個人，兩個班次

chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) 分兩個班次：acute 班（24 hours 內，走 5-HT₃） 與 delayed 班（24–120 hours，走 substance P／NK1）。門口站著四位保鑣。

阿三（5-HT₃：ondansetron、granisetron、palonosetron） 守 acute 班，堵住 vagal afferents 與 chemoreceptor trigger zone (CTZ) 的 serotonin。怪癖：會造成 QTc prolongation（palonosetron 比 ondansetron 溫和），long QT 的病人先看 ECG。

阿NK（NK1：aprepitant、fosaprepitant） 專守 delayed 班——delayed phase 最難搞，正是他的主場。怪癖：很愛跟別的 agent 打架，用了以後 warfarin 的 INR 一定要盯緊。

老德（Dexamethasone） 是萬年副班長，哪一班都跟著上，mechanism 至今講不清楚但就是有效。怪癖：hyperglycemia、insomnia，久用還會鬧 mood symptoms。

阿蘭（Olanzapine） 是救援投手，multi-receptor 通吃，delayed phase 與 breakthrough vomiting 最靠他，10 mg 連用 4 days成效顯著。怪癖：很 sedation。

排班表照 emetogenic risk 決定：HEC（>90 %，cisplatin、AC）四人全上；MEC（30–90 %，carboplatin、doxorubicin、oxaliplatin）派阿三＋老德，有額外 risk factor 再加阿NK；low emetogenic 派一個；minimal emetogenic（rituximab、vinca alkaloids、bleomycin）放假。

至於 anticipatory vomiting，那不是 pharmacologic 問題而是 Pavlovian conditioning——病人還沒進門就吐了。唯一的解法是第一個 cycle 就把 acute phase 壓好；事後只能靠 lorazepam ＋ cognitive behavioral therapy。

▸ 口訣：「HEC 四人全上、delayed 靠 NK1 加 olanzapine、anticipatory 只能靠第一次就守住。」

保鑣	守哪一班	怪癖
5-HT₃	acute（<24 h）	QTc prolongation
NK1	delayed（24–120 h）	drug interaction，盯 INR
Dexamethasone	兩班都跟	hyperglycemia ＋ insomnia
Olanzapine	delayed ＋ breakthrough	sedation

被追問到底：吐在第幾天，決定了你該開哪一顆藥

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 病人要打 cisplatin。住院醫師開了 ondansetron 連用 5 days，其他什麼都沒加。哪裡錯了？ ▸ 兩個錯。第一，HEC regimen（>90%）至少要三種 agent：5-HT₃ ＋ dexamethasone ＋ NK1 receptor antagonist，再加 olanzapine 可進一步提升 complete control rate。第二，delayed phase 不是「同一種 agent 給久一點」——把 5-HT₃ 拉長到 day 5，覆蓋不到 delayed phase 真正的那條 input。

2. 承上，為什麼 acute phase 與 delayed phase 要用不同的 agent？講到 sensor 那一層。 ▸ 因為身體有兩個獨立的 toxin sensor。gut 的 enterochromaffin cell 偵測 luminal toxin、釋放 5-HT 作用在 vagal afferents 上的 5-HT₃ receptor——這條線快，對應 acute phase（≤24 h）。chemoreceptor trigger zone (CTZ／area postrema) 則直接嚐 blood 成分，富含 dopamine 與 substance P／NK1 receptor——這條線慢而持久，對應 delayed phase（24–120 h）。chemotherapy 的不幸在於它同時踩中這兩個 sensor，所以要兩條線各關各的。

3. brain 幾乎全身包在 blood-brain barrier 裡。為什麼這一整類 antiemetics 打得到 brainstem 的 emetic pathway？ ▸ 因為 CTZ／area postrema 是刻意不設 blood-brain barrier 的——evolution 在 brainstem 上開了一扇窗，讓 brain 能直接嚐到 blood 的成分。既然這扇窗對 toxin 開著，對 drug 也一樣開著，所以這些 agent 不需要穿過 blood-brain barrier 就能到達關鍵位置。

4. 為什麼 cisplatin 需要三到四種 agent，而不是把其中一種的 dose 加大？ ▸ 因為一種 agent 只關一條 input。要壓住同時猛踩兩個 sensor 的 agent，就得同時阻斷兩條 input（5-HT₃ ＋ NK1），加上 dexamethasone（mechanism 至今不明但確實有效），再用 multi-receptor 覆蓋的 olanzapine 補上剩下的 pathway。加 dose 不會替你多關一條路。

5. 病人回報「這次完全沒 vomiting，可是整整三天一直 nausea」。這代表你的 antiemetic regimen 失敗了嗎？ ▸ 不代表 failure，這是常見而非例外——現有 agent 對 vomiting 的控制明顯優於對 nausea 的控制，trial 也是把兩個 endpoint 分開報告的。mechanism 上：vomiting 是 reflex arc 的 motor output，pathway 明確、阻斷任一節就有效；nausea 是 cortical 層次的 subjective sensation，由更廣泛的 network 產生，沒有單一 bottleneck 可以掐住。臨床上要另外處理（加 olanzapine、調整 dose、排除 constipation），而不是宣告這個 agent 沒效。

6. 病人抱怨 olanzapine 讓他一直 sedation，問能不能換一個「一樣有效但不會睏」的用法。 ▸ 做不到，因為 sedation 和 efficacy 來自同一組 receptor。olanzapine 覆蓋得廣，正是因為它同時作用在 dopamine、serotonin、histamine 與 muscarinic receptor——sedation 不是可以調掉的 noise，是 multi-receptor 這把雙面刃的另一面。同理，metoclopramide 與 prochlorperazine 走 dopamine 這條線，extrapyramidal symptoms (EPS) 也是同一個道理。

7. 病人第四個 cycle，一走進 chemotherapy suite、還沒 infusion 就開始吐。加一顆更強的 antiemetic 有用嗎？ ▸ 幫助有限，因為這是 anticipatory CINV，本質是 Pavlovian conditioning，不是 efficacy 不夠（那叫 breakthrough）。brain 把「hospital、chemotherapy suite、infusion 的氣味」與劇烈 intoxication 經驗配對起來了。處置是 lorazepam ＋ cognitive behavioral therapy，但真正的解法在上游——第一個 cycle 就徹底壓住，不讓 brain 有東西可學。

8. 承上，為什麼 vomiting 這個 reflex 天生就會和 memory 綁在一起？ ▸ 因為光是吐掉這一次的 toxin 沒有用，真正的保護來自下次不要再吃。所以 emetic reflex 與 memory system 緊密相連，形成 conditioned taste aversion：動物 intoxication 一次就能永久避開那個氣味與味道。anticipatory CINV 不是 adverse effect，是這套系統照設計運作的結果。

9. carboplatin regimen（MEC，30–90%），只給 5-HT₃ 就好嗎？ ▸ 不夠。MEC regimen 的標準是 5-HT₃ ＋ dexamethasone，而且加上 corticosteroid 明顯優於單用 5-HT₃；有額外 risk factor 時再加 NK1。省掉 dexamethasone 是這一格最常見的失分。

10. 病人長期吃 warfarin，你開了 aprepitant。要盯什麼？還有哪些常見 medication 會受影響？ ▸ 要盯 INR。NK1 receptor antagonist 有明確的 drug interaction（aprepitant 影響 CYP3A4／CYP2C9 substrate），受影響的還包括 dexamethasone 本身與 oral contraceptives。fosaprepitant 則是 single-dose IV 的版本。

11. 病人 ECG 有 QTc prolongation。5-HT₃ 你會選哪一個？這個選擇還順帶帶來什麼好處？ ▸ 選 palonosetron，它造成 QTc prolongation 的風險較低（5-HT₃ 這一類都會拉長 QTc，long QT 病人要先看 ECG）。順帶的好處是 palonosetron 在 complete emesis control 上優於 granisetron 與 ondansetron。

12. 病人只是要打 rituximab（或 vincristine、bleomycin）。要不要常規給 antiemetic prophylaxis？ ▸ 不用常規給。這些屬於 minimal emetogenic risk（<10%），需要時再給即可。整個處置的起點永遠是先判定 regimen 的 emetogenic risk 等級，再決定用幾種 agent——把四種 agent 往每個病人身上堆，只是多加了 hyperglycemia、insomnia、sedation 與 drug interaction。

病生理

Vomiting 是動物界最古老的

toxin defense reflex 之一——chemotherapy 恰好同時踩中它的兩個獨立 sensor，所以 antiemetic 必須「兩條線一起關」 vomiting 看起來只是一個難受的 symptom，但從 evolution 角度它是一件極有價值的能力：對一隻不能閱讀成分標示的動物來說，吃到 toxin 之後有沒有辦法把它吐掉，直接決定生死。這個 reflex 保存得非常好，而它的設計解決的是一個具體的工程問題：toxin 可能還在 gut 裡，也可能已經進了 blood——這兩種情況必須分別偵測。

Sensor 一：gut——「toxin 還在 lumen 裡」的快速警報。 intestinal mucosa 裡有一批 enterochromaffin cell 專門嚐 luminal content，偵測到 toxin 就釋放 5-HT（serotonin），作用在 vagal afferent fiber 的 5-HT₃ receptor，signal 直達 brainstem。這條線的特性是快——因為要趕在 toxin absorption 之前把它吐出去才有意義。

Sensor 二：chemoreceptor trigger zone (CTZ／area postrema)——「toxin 已經進 blood 了」的第二道警報。 brain 幾乎全身包在 blood-brain barrier 裡，唯獨這一小塊刻意不設 barrier：evolution 在 brainstem 上開了一扇窗，讓 brain 能直接嚐到 blood 的成分。這裡富含 dopamine 與 substance P／NK1 receptor，負責偵測 circulation 中的 toxin。這條線的特性是慢而持久——因為 blood 中的 toxin 不會立刻消失。

chemotherapy 的不幸之處，在於它同時踩中這兩個 sensor。 chemotherapy agent 破壞 intestinal mucosa（mucositis）、引發大量 5-HT release（acute phase），而 drug 本身與其 metabolite 又長時間停留在 circulation 裡被 CTZ 偵測（delayed phase）。

▸ 臨床落點 1：這就是為什麼 acute phase 與 delayed phase 需要不同的 agent，而不是「同一種 agent 給久一點」。 5-HT₃ receptor antagonist 打的是 gut 那條線，所以在 **acute phase（≤24 h）**最強；NK1 receptor antagonist 打的是 CTZ 那條線，所以 **delayed phase（24–120 h）**是它的主場。兩條線各關各的。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 HEC regimen 需要三到四種 agent。 一種 agent 只關一條 input；要把 cisplatin 這種同時猛踩兩個 sensor 的藥壓住，就必須同時阻斷兩條 input（5-HT₃ ＋ NK1），加上 dexamethasone，再用 multi-receptor 覆蓋的 olanzapine 補上剩下的 pathway——trial 顯示在 HEC regimen 加上 olanzapine，vomiting 與 nausea 的 complete control rate 都提升。

▸ 臨床落點 3：multi-receptor 是雙面刃。 olanzapine 之所以覆蓋得廣，正是因為它同時作用在 dopamine、serotonin、histamine 與 muscarinic receptor——sedation 這個 adverse effect 和它的 efficacy 來自同一組 receptor，所以不是可以「調掉」的 noise。同理，metoclopramide 與 prochlorperazine 走 dopamine 這條線，extrapyramidal symptoms (EPS) 也是同一個道理。

▸ 臨床落點 4：CTZ 沒有 blood-brain barrier，正是這一整類 agent 能作用的原因——它們不需要穿過 blood-brain barrier 就能到達關鍵位置。

這個 reflex 還有一個常被忽略的設計：它天生就要「learning」。 光是吐掉這一次的 toxin 沒有用，真正的保護來自下次不要再吃。所以 emetic reflex 與 memory system 緊密相連，形成 conditioned taste aversion——動物只要 intoxication 一次，就能永久避開那個氣味與味道。

▸ 臨床落點 5：anticipatory CINV 因此不是 adverse effect，而是這套系統照設計運作的結果。 病人的 brain 把「hospital、chemotherapy suite、infusion 的氣味」與「劇烈的 intoxication 經驗」配對起來，之後光是走進門就足以 trigger。這解釋了唯一有效的策略為什麼是「第一個 cycle 就徹底壓住」——不讓 brain 有東西可學。一旦學會，pharmacotherapy 就只能治標（lorazepam），主力得交給 cognitive behavioral therapy。

▸ 臨床落點 6：最後解釋為什麼 nausea 比 vomiting 難治。 vomiting 是 reflex arc 的 motor output——pathway 明確，阻斷任一節就有效；nausea 則是 cortical 層次的 subjective sensation，由更廣泛的 network 產生，沒有單一的 bottleneck 可以掐住。這就是為什麼 trial 必須把兩個 endpoint 分開報告，也是為什麼「沒吐但一直 nausea」在 guideline 照做之後仍是尚未解決的臨床缺口。

陷阱與考點

acute phase（≤24 h）走 5-HT₃，delayed phase（24–120 h）走 NK1——這一格是整篇的骨架。
delayed phase 最難控制：NK1 receptor antagonist ＋ olanzapine ＋延長 dexamethasone。
HEC regimen 加 olanzapine，acute 與 delayed phase 的 complete control rate 都改善；主要 adverse effect 是 sedation。
MEC regimen：dexamethasone ＋ 5-HT₃ 明顯優於單用 5-HT₃。
palonosetron 在 complete emesis control 上優於 granisetron／ondansetron；5-HT₃ 會造成 QTc prolongation，palonosetron 風險較低，long QT 病人先看 ECG。
Dexamethasone 的 adverse effect：hyperglycemia、insomnia、steroid-induced psychiatric symptoms——按排定天數給，長用要 taper。
NK1 receptor antagonist 有明確 drug interaction（aprepitant 影響 CYP3A4／CYP2C9 substrate）——dexamethasone、warfarin、oral contraceptives 都受影響，開始後要盯 INR；fosaprepitant 為 single-dose IV。
anticipatory CINV 是 conditioned response——從第一個 cycle 就把 acute phase 壓好才是 prevention 之道；已發生者用 lorazepam ＋ cognitive behavioral therapy。
cisplatin 的 antiemetic control 是這個領域的歷史標竿，所有新 regimen 都拿它比。
Cannabinoid（dronabinol、nabilone） 用於 refractory CINV，在 palliative care 情境還兼有 appetite stimulation 的好處。
guideline 照做之後仍有未解問題：cisplatin 的 dexamethasone-sparing regimen、antibody-drug conjugate (ADC) 的 emetogenic 處理、低於標準 dose 的 olanzapine、long-term delayed CINV，以及 oral anticancer agent 的 CINV。

相關條目：pain、infection-prophylaxis、gcsf、esa

來源

Jordan K, de Azambuja E, García Del Barrio M, et al. Going beyond the 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. European Journal of Cancer 2025. doi:10.1016/j.ejca.2025.115451 ↩
Majem M, de Las Peñas R, Virizuela JA, et al. SEOM clinical guideline emesis (2021). Clinical and Translational Oncology 2022. doi:10.1007/s12094-022-02802-1 ↩
Patel P, Robinson PD, Wahib N, et al. Interventions for the prevention of acute phase chemotherapy-induced nausea and vomiting in adult and pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. Supportive Care in Cancer 2022. doi:10.1007/s00520-022-07287-w ↩
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Antiemesis. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf ↩