Hodgkin Lymphoma (HL)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Reed-Sternberg cell（owl-eye）	cHL 的 hallmark cell
CD30+ CD15+ CD20−/弱 PAX5 弱	classic HL（cHL） immunophenotype
Popcorn / L&H cell，CD20+ CD30− CD15−	NLPBL——不再叫 Hodgkin
Nodular sclerosis	最常見 subtype；年輕女性、mediastinum
Mixed cellularity + EBER+	年長、immunocompromised、HIV
interim PET（PET-2）Deauville 1–3	de-escalation（例如拿掉 bleomycin）
Deauville 4–5	escalation（BEACOPP 或加強）
N-AVD	advanced stage 新標準（S1826）
Bleomycin + G-CSF	synergistic pulmonary toxicity——避免併用
9p24.1 amplification → PD-L1/PD-L2	為什麼checkpoint inhibitor 在 HL 特別有效
Lhermitte 徵象	mediastinum radiotherapy 後的 transientdemyelination
AETHERA	auto-HCT 後高 risk 者的 BV maintenance

診斷

起始工作清單

項目	為什麼
excisional biopsy（必要）	FNA 不夠——理由見下方 evo box
完整 IHC（CD30、CD15、CD20、PAX5、OCT2、BOB1、EBER）	分 cHL vs NLPBL
PET-CT	staging + PET-2 interim 評估 + 結束時 Deauville
CBC、LDH、ESR、albumin、β2-microglobulin	prognosis
HIV、HBV、HCV	MC-cHL 與 HIV 有流行病學關聯；rituximab 前查 HBV
cardiac function；用 bleomycin 前做 PFT	anthracycline 與 bleomycin toxicity
fertility counseling	chemotherapy ± radiotherapy 前，不能事後補

cHL vs NLPBL——WHO 5e／ICC 2022 已經把它們分家

	classic HL (cHL)	NLPBL（舊稱 NLPHL）
cell	Reed-Sternberg	Popcorn（L&H）
CD30 / CD15	positive	negative
CD20	negative 或弱	strongly positive
OCT2 / BOB1	negative	positive
分類	Hodgkin	B cell lymphoma——不再是 Hodgkin
治療	AVD 骨幹 ± 新藥	當 indolent B-NHL 治：rituximab ± radiotherapy、觀察、或 R-CHOP/BR

▸ 一句話：CD20 positive、CD30 negative → 它其實是 B cell lymphoma，用 rituximab。 這也是為什麼 rituximab 對 cHL 沒用——cHL 的 tumor cell 把 CD20 丟掉了。

治療

flowchart TD
  A["確診 cHL"] --> B{"staging"}
  B -- "早期 I-II 有利" --> C["短 cycle chemotherapy<br>± involved-site radiotherapy"]
  B -- "早期 I-II 不利" --> D["chemotherapy cycle 延長<br>± radiotherapy"]
  B -- "advanced stage III-IV" --> E["N-AVD × 6<br>S1826 新標準"]
  C --> F["PET-2 interim 評估"]
  D --> F
  E --> F
  F -- "Deauville 1-3" --> G["de-escalation<br>完成計畫 cycle<br>advanced stage 可拿掉 bleomycin"]
  F -- "Deauville 4-5" --> H["escalation<br>escalated BEACOPP 或加強"]
  G --> I{"relapse / refractory?"}
  H --> I
  I -- "是" --> J["salvage: BV + checkpoint inhibitor<br>→ auto-HCT"]
  J --> K["高 risk 者<br>post-transplant BV maintenance AETHERA"]
  I -- "多次 relapse / post-transplant" --> L["allo-HCT 或<br>checkpoint inhibitor 長期使用"]

PET 導向治療的邏輯

toxicity 與 late effects

藥物特徵 toxicity：

藥	要盯
Bleomycin	pulmonary fibrosis（+ G-CSF 協同）
Brentuximab vedotin	peripheral neuropathy（累積性）
Nivolumab / pembrolizumab	irAE；pre-transplant 使用要小心 hyperacute GVHD
Anthracycline	cardiotoxicity
alkylating agent（BEACOPP）	infertility、secondary malignancy
mediastinum radiotherapy	breast cancer、lung cancer、hypothyroidism、cardiovascular disease；Lhermitte 徵象

一支要走完後半生的登山隊——半路的檢查哨與四個怪咖隊員

cHL 現在大致可治癒，所以整支隊伍的目標不是走更快，而是盡量少背 toxicity 走到終點——因為病人年輕，secondary malignancy 與 cardiovascular disease 才是後段的主要死因。

出發前先驗票：戴 CD30 + CD15、CD20 negative 或很弱的才是正牌 cHL。如果來的人 CD20 strongly positive、CD30 與 CD15 都 negative，那是 NLPBL——他走錯隊伍了，那不是 Hodgkin 而是 B cell lymphoma，rituximab 對他有效。反過來說，rituximab 對 cHL 沒用，因為 RS cell 早就把 CD20 丟掉了。

隊員各有怪癖。老布（Bleomycin） 肺很脆，而且絕對不能跟 G-CSF 綁同一條繩——兩人的 pulmonary toxicity 是協同的。阿布（Brentuximab vedotin） 走久了手腳發麻（累積性 peripheral neuropathy）。小尼（Nivolumab） 最厲害，他能把現場那批被 PD-L1 關機的 T cell 叫醒（9p24.1 amplification），S1826 顯示 N-AVD 贏過 BV-AVD，而且老年族群差距最大；但他脾氣一上來就是 irAE，pre-transplant 用過他要小心 hyperacute GVHD。安大哥（Anthracycline） 顧的是心臟。

走到一半有個檢查哨（PET-2）：Deauville 1–3 → 卸裝備（de-escalation），Deauville 4–5 → 加裝備（escalation）。這就是「把 toxicity 分配給真正需要的人」。

▸ 口訣：「老布不牽 G-CSF，阿布走到手麻，小尼叫醒 T cell；PET-2 negative 減裝備，positive 加裝備。」

角色	對應	記憶鉤
驗票口	CD30/CD15 vs CD20	CD20 強陽 = NLPBL，用 rituximab
老布	Bleomycin	pulmonary fibrosis，不可併用 G-CSF
阿布	Brentuximab vedotin	走久了手腳麻
小尼	Nivolumab	N-AVD 勝 BV-AVD；irAE、pre-transplant 小心 GVHD
檢查哨	PET-2	1–3 de-escalation，4–5 escalation

被追問到底：方向記反的那幾題，你確定沒記反嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. S1826 的結論是「BV-AVD 優於 N-AVD」嗎？ ▸ 方向剛好相反。S1826 是 N-AVD 贏 BV-AVD。而且不只療效贏——耐受性也贏：完成六個 cycle 未 taper 的比例 69% vs 26%，non-relapse mortality 率 6% vs 16%。這個方向極常被記反，記「N 在前面」。

2. 承上，這個差距在哪一個族群最大？給出數字。 ▸ 60 歲以上族群差距最大：2 年 PFS 89% vs 64%。年紀愈大，用 nivolumab 取代 brentuximab 的獲益愈明顯。

3. 病理回報：popcorn 樣 cell、CD20 strongly positive、CD30 與 CD15 negative、OCT2 與 BOB1 positive。這是哪一型 Hodgkin？怎麼治？ ▸ 這是 NLPBL，而且它已經不算 Hodgkin 了——WHO 5e／ICC 2022 把它歸為 B cell lymphoma。所以當indolent B-NHL 治：rituximab ± radiotherapy、watchful waiting，或 R-CHOP／BR。

4. 承上，那為什麼同一個 rituximab 對 classic HL 就沒用？講 mechanism 那一層。 ▸ 因為 RS cell CD20 negative 或很弱。RS cell 帶著 crippling mutation、做不出功能性 BCR，它靠繞過 BCR 直接讓 NF-κB 常開survival；一旦不需要 BCR，整個 B cell 身分程式就被關掉，CD20 丟掉、PAX5 只剩微弱表現。沒有靶，antibody 就沒有著力點。

5. 病人正在打含 bleomycin 的方案，這次 neutropenia，你想加 G-CSF。可以嗎？ ▸ 不可以，兩者的pulmonary toxicity 是協同的。反過來理解更有用：現代方案（N-AVD、BV-AVD、RATHL 在 PET-2 negative 後拿掉 bleomycin）願意捨棄 bleomycin，理由之一就是沒有 bleomycin 才能安全使用 G-CSF。

6. PET-2 判為 Deauville 2。你要 escalation 還是 de-escalation？如果是 Deauville 4 呢？ ▸ Deauville 1–3 → de-escalation（advanced stage 可拿掉 bleomycin，完成計畫 cycle）；Deauville 4–5 → escalation（escalated BEACOPP 或加強）。邏輯是：PET-2 negative 者 prognosis 本來就好，taper 不犧牲療效；PET-2 positive 者早期加強能改善 survival。這不是多做一次影像，而是把 toxicity 分配給真正需要的人。

7. 為什麼 HL 一定要 excisional biopsy，FNA 不行？講 mechanism 那一層。 ▸ 因為 HL 的 lymph node 裡惡性的 RS cell 常常不到 1%，其餘全是被招募來的 lymphocyte、eosinophil、plasma cell、fibroblast。細針抽到的九成九是反應性 inflammation cell；而且必須看到 RS cell 坐在那片 inflammation 背景裡才算數——結構本身就是診斷的一部分。

8. 為什麼 checkpoint inhibitor 在 cHL 的 response rate 能高到七成左右，在所有癌症裡數一數二？ ▸ 因為 cHL 極常見 9p24.1 amplification，而這個位點上坐著 PD-L1、PD-L2 與 JAK2：amplification 直接增加 PD-L1/PD-L2 的 gene dose，多出來的 JAK2 再透過 JAK-STAT 進一步上調 PD-L1。PD-L1 過度表現在這個病是 genomic 層次的驅動事件，不是附帶現象；而且滿屋子被招募來的 T cell 就在現場等著被鬆綁。

9. 承上，9p24.1 上那個 JAK2，和 polycythemia vera 的 JAK2 是同一個 gene 嗎？ ▸ 是同一個 gene，但劫持方式完全不同：pv 是point mutation讓 kinase 常開；cHL 是gene dose 增加，順便把旁邊的 immune checkpoint 一起帶上來。同一個零件，兩種完全不同的用法。

10. 病人 B symptom 很明顯，但影像上 tumor burden 不大。這矛盾嗎？ ▸ 不矛盾。B symptom 是 cytokine 的全身效應，不是 tumor burden 本身——RS cell 大量分泌 cytokine 與 chemokine 來招募並改造 microenvironment，fever、night sweat、weight loss 是那套 signaling 的副產物。同理，nodular sclerosis 的 fibrosis 帶也是被招募的 fibroblast 的產物。

11. 病人在 auto-HCT 前用過 nivolumab。transplant 時你要特別警戒什麼？ ▸ hyperacute GVHD。pre-transplant 使用 checkpoint inhibitor 會讓 post-transplant 的免疫反應變得更劇烈，需要特別小心。另外免疫治療也造成pseudoprogression 與判讀不確定的病灶，讓 CPI 時代的 PET 導向規則不能原封不動照搬。

12. 病人 26 歲，cHL 治癒了。長期追蹤你最在意什麼？這件事又如何反過來解釋整個治療哲學？ ▸ secondary malignancy（mediastinum radiotherapy 後的 breast cancer、lung cancer）、cardiovascular disease、hypothyroidism——因為多數病人會被治癒而且年輕，這些才是後段的主要死因。這正是「降 toxicity」被列為第一優先的理由：survival 曲線的後段才是真正的戰場。也因此治療前一定要談 fertility preservation，尤其會用到 alkylating agent 時——那件事不能事後補。

病生理

Reed-Sternberg cell 是一個「本該自殺卻活下來」的 B cell——而且它把 immune system 改造成自己的 organ

HL 有兩個看起來很怪的事實，而它們其實是同一個故事：

怪事一：tumor cell 少到不像腫瘤。 在一片 HL 的 lymph node 裡，惡性的 Reed-Sternberg cell 常常不到 1%，其餘全是被招募來的 lymphocyte、eosinophil、plasma cell、fibroblast。

怪事二：它不像 B cell。 RS cell 來源明確是germinal center B cell——它的 immunoglobulin gene 帶著 somatic hypermutation 的痕跡。但它的 mutation 是 crippling mutation：做不出功能性的 B cell receptor（BCR）。

在正常的 germinal center，這種 cell 必須死。BCR signaling 是 B cell 的生存許可證，拿不到就走向 apoptosis——這是 immune system 防止 autoreactive 與無用 clone 的品管機制（見 dlbcl 的 germinal center box）。

RS cell 逃過了這個品管，靠的是繞過 BCR、直接把下游的 NF-κB signaling 常開。而一旦不再需要 BCR，整個 B cell 身分程式就被關掉——這就是為什麼 RS cell CD20 negative 或很弱、PAX5 只剩微弱表現。

但沒有 BCR 的 cell 也活不了太久，除非它能從外面拿到 survival signal。於是它做了第二件事：大量分泌 cytokine 與 chemokine，把免疫 cell 招募過來，反過來餵養自己。

觀察	演化／mechanism 解釋
tumor cell <1%，滿是 inflammation cell	RS cell主動打造了自己的生存 microenvironment
B symptom（fever、night sweat、weight loss）	那是cytokine的全身效應，不是 tumor burden 本身
Nodular sclerosis 的 fibrosis 帶	被招募的 fibroblast 的產物
rituximab 對 cHL 無效	RS cell已經丟掉 CD20
CD30 高表現	activated lymphocyte 的標記，成為 brentuximab 的 target

第三件事最精彩：它學會了關掉 T cell。 cHL 極常見 9p24.1 amplification，而這個位點上剛好坐著 PD-L1、PD-L2 與 JAK2。amplification 同時做了兩件事：直接增加 PD-L1/PD-L2 的 gene dose，並且多一份 JAK2 去強化 JAK-STAT signaling，再進一步上調 PD-L1。

▸ 臨床落點 1：這解釋了為什麼checkpoint inhibitor 在 cHL 的 response rate 高達七成左右，是所有癌症裡數一數二的——因為 PD-L1 過度表現在這個病是genomic 層次的驅動事件，不是附帶現象。打掉這個煞車，滿屋子的 T cell 就在現場等著。

▸ 臨床落點 2：也解釋了 S1826 為何 N-AVD 能贏過 BV-AVD——nivolumab 喚起的是那個已經被招募到現場、只是被關機的免疫大軍。

▸ 臨床落點 3：也解釋了為什麼 FNA 不能診斷 HL。細針抽到的九成九是反應性的 inflammation cell——你要找的那 1% 剛好最不容易被抽到，而且必須看到它坐在那片 inflammation 背景裡才算數。

▸ 臨床落點 4：順帶注意 9p24.1 上的 JAK2 就是 pv 那個 JAK2。同一個 gene，在 myeloproliferative neoplasm 是 point mutation 讓 kinase 常開，在 HL 是gene dose 增加順便把 immune checkpoint 一起帶上來——同一個零件，兩種完全不同的劫持方式。

陷阱與考點

S1826：advanced stage cHL 的 N-AVD 優於 BV-AVD，效果與耐受性都是（老年族群差距最大）。
PET-2 negative → de-escalation；positive → escalation。
Bleomycin + G-CSF = 協同 pulmonary toxicity，避免併用。
NLPBL 不是 Hodgkin——CD20+、CD30−，當 indolent B-NHL 治療，rituximab 有效。
rituximab 對 cHL 無效（CD20 negative）。
excisional biopsy 必要，FNA 不夠。
checkpoint inhibitor 在 cHL 特別有效（9p24.1 amplification → PD-L1/PD-L2）。
CPI 造成的影像不確定性讓 PET 判讀變複雜。
pre-transplant 用過 CPI → 注意 hyperacute GVHD。
治療前談 fertility preservation，尤其會用到 alkylating agent 時。
長期後遺症是主要死因之一：secondary malignancy、cardiovascular disease、hypothyroidism。
AETHERA：auto-HCT 後高 risk 者的 BV maintenance 可延長 PFS。
HL 也是 calcitriol 媒介的 hypercalcemia的原因之一——steroid 有效（見 hypercalcemia）。

相關條目：dlbcl、fl、autologous-hct、gvhd、hypercalcemia、gcsf

來源

Baron K, Hu B. Advanced Stage Hodgkin Lymphoma: A Review on Frontline Treatment Advances. Cancer Journal 2026. doi:10.1097/PPO.0000000000000825 ↩
Herrera AF, LeBlanc M, Castellino SM, et al. Nivolumab+AVD in Advanced-Stage Classic Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 2024. doi:10.1056/NEJMoa2405888 ↩
Rutherford SC, Li H, Herrera AF, et al. Nivolumab-AVD Versus Brentuximab Vedotin-AVD in Older Patients With Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma Enrolled on S1826. Journal of Clinical Oncology 2025. doi:10.1200/JCO-25-00204 ↩
Schroers-Martin JG, Advani RH. The role of response adapted therapy in the era of novel agents. Seminars in Hematology 2024. doi:10.1053/j.seminhematol.2024.06.002 ↩