Marginal Zone Lymphoma (MZL)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Gastric MALT + H. pylori(+)	Eradication 就是治療（即使 asymptomatic 也要立刻做）
t(11;18) API2::MALT1	Eradication failure 的 predictor → 直接走 radiotherapy 或 rituximab
Ocular adnexal MALT + C. psittaci	可試 doxycycline，或 local radiotherapy
Pulmonary MALT（BALT）	常伴 autoimmune disease（Sjögren、SLE）
Salivary gland MALT + Sjögren	Lymphoepithelial lesion
Thyroid MALT + Hashimoto	Indolent thyroid lymphoma
HCV 相關的 SMZL 或 nodal MZL	先用 DAA 清 virus，lymphoma 常跟著 regress
SMZL + del(7q) + leukemic phase	Smear villous lymphocyte——像 hcl 但 CD25−、CD103−
CD20+ CD5− CD10− CD23−、cyclin D1(−)	MZL phenotype（cyclin D1(−) 排除 mcl）
MZL-IPI、POD24	Risk stratification 與 poor prognosis
Zanubrutinib	Relapsed／refractory MZL 的 BTK inhibitor
Mixed cryoglobulinemia	HCV-MZL 的伴隨表現：cutaneous vasculitis、glomerulonephritis

診斷與 Subtyping

起始工作清單

項目	為什麼
Tissue biopsy（gastric MALT 取 gastric mucosa；其他部位 excisional biopsy）	確診；cyclin D1(−)排除 mcl、CD5/CD10(−)排除 cll 與 fl
H. pylori testing（urea breath test、stool antigen、histology + CLO）	Gastric MZL 一定要驗——它直接決定 first line
HCV serology	Splenic 與 nodal 型一定要驗；(+) 就先打 virus
t(11;18) FISH	Gastric MALT：預測 eradication 會不會成功
PET-CT	Staging baseline（MZL 的 FDG uptake 常低於 aggressive lymphoma）
Bone marrow biopsy	Splenic 與 nodal 型的 staging
HBV／HCV／HIV	用 rituximab 前必查

▸ Splenectomy 現在很少被當成第一步的 diagnostic 手段。

Smear 上都有「毛」——SMZL vs hcl

	Splenic MZL（SMZL）	典型 hcl
Morphology	Villous lymphocyte	Hairy cell
CD25 / CD103	(−)	(+)
BRAF V600E	(−)	(+)
Monocyte	不特別低	Monocytopenia
Cytogenetics	del(7q)	—
治療	先驗 HCV；否則 rituximab	Cladribine ± rituximab

▸ 記法：沒有 CD25、沒有 BRAF，就不是 HCL。 這一群統稱 HCL-like disorders。

三個 subtype，三種第一個問題

	Extranodal（MALT）	Splenic（SMZL）	Nodal
第一個問題	有沒有 H. pylori／C. psittaci	有沒有 HCV	有沒有 HCV
常見部位	Stomach、ocular adnexa、lung、salivary gland、thyroid、skin	Spleen + peripheral blood	Lymph node
Stage	常為 limited stage	常有 leukemic phase	多數診斷時已 stage III/IV
Limited stage 處置	Eradication，或 low-dose radiotherapy	—	比照 fl

▸ Nodal MZL 的行為最像 fl，處置邏輯也可以直接沿用。

治療

flowchart TD
  A["確診 MZL"] --> B{"Subtype"}
  B -- "Gastric MALT" --> C{"H. pylori(+)?"}
  C -- "Yes" --> D["立刻 eradication<br>即使 asymptomatic 也要做"]
  C -- "No 或 t(11;18)(+)" --> E["Local radiotherapy ISRT 20-24 Gy<br>或 ultra-low-dose 2x2 Gy<br>或 rituximab"]
  D --> F["Endoscopy + biopsy surveillance"]
  F -- "No remission" --> E
  B -- "Ocular adnexal MALT" --> G["Doxycycline trial<br>或 local radiotherapy"]
  B -- "Splenic 或 nodal" --> H{"HCV(+)?"}
  H -- "Yes" --> I["先給 DAA antiviral<br>lymphoma 常跟著 regress"]
  H -- "No 且 asymptomatic" --> J["Watchful waiting"]
  H -- "No 但有症狀或 high burden" --> K["Rituximab 單藥<br>或 rituximab + bendamustine<br>或 + chlorambucil"]
  K --> L{"Relapsed / refractory"}
  E --> L
  I --> L
  L --> M["Zanubrutinib<br>或未用過的 chemoimmunotherapy"]

三個「先治 pathogen、不治 lymphoma」的情境

HP(+) 的 gastric MZL → 一診斷就 eradication，即使完全 asymptomatic。
HCV(+) 的 splenic／nodal MZL → 一診斷就給 DAA antiviral。
C. psittaci 相關的 ocular adnexal MALT → 可試 doxycycline。

三個 marginal zone 的房客——先找出房東，再談趕人

MZL 最特別的地方是它 antigen-driven：房客賴著不走，是因為有個房東一直在餵他。所以第一個問題永遠是「房東是誰」。

阿胃（gastric MALT） 的房東是 H. pylori。Stage IE 而且 HP(+) → triple-therapy eradication 就是治療，約 75–80% 會 remission，之後定期 EGD 追蹤。看到 HP(+) 的 gastric MALT 就選 R-CHOP，是錯的答案。 但阿胃身上如果刺著 t(11;18) API2::MALT1，代表他已經不聽房東的話了——那是 eradication failure 的 predictor，不管 HP 如何，直接走 local radiotherapy 或 rituximab。

阿眼（ocular adnexal MALT） 的房東是 C. psittaci——可試 doxycycline 或 local radiotherapy。親戚們也各認一個房東：pulmonary MALT 伴 autoimmune disease（Sjögren、SLE）、salivary gland MALT 伴 Sjögren、thyroid MALT 伴 Hashimoto。

阿脾與阿結（splenic MZL、nodal MZL） 的房東是 HCV——先用 DAA 把 virus 清掉，lymphoma 常跟著 regress。HCV(−) 又 asymptomatic → watchful waiting；有症狀 → rituximab 單藥（splenectomy 現在很少做，只留給 rituximab 無效、massive splenomegaly 又有 cytopenia 的人）。阿結的行為像 fl，就照 FL 那一套走。

▸ Smear 上阿脾的 villous lymphocyte 會像 HCL，但他沒有 CD25、沒有 CD103。Relapsed／refractory → zanubrutinib（MAGNOLIA）。

▸ 口訣：「胃找 H. pylori、眼找 C. psittaci、脾與 nodal 找 HCV；刺青 t(11;18) 的房客不聽話，直接 radiotherapy 或 rituximab。」

房客	房東	記憶鉤
阿胃	H. pylori	Eradication 即治療；t(11;18) → eradication 會失敗
阿眼	C. psittaci	Doxycycline 或 local radiotherapy
阿脾／阿結	HCV	先打 virus（DAA），lymphoma 常跟著 regress

被追問到底：先趕房東還是先趕房客

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. Stage IE gastric MALT，H. pylori(+)，病人完全 asymptomatic。Indolent lymphoma 不是該 watchful waiting 嗎？ ▸ 這一格剛好相反：立刻做 triple-therapy eradication，即使完全 asymptomatic 也要做，約 75–80% 會 remission，之後定期 EGD + biopsy 追蹤。這是 indolent lymphoma 裡唯一一種「治療反而比觀察更該早做」的情境，因為治療本身幾乎沒有代價。

2. 承上，為什麼 antibiotic 治得好一個 lymphoma？這在整個 oncology 幾乎是獨一無二的——講出那條鏈。 ▸ 關鍵是：正常的 stomach 裡根本沒有 lymphoid tissue，那個 MALT 是 H. pylori 自己蓋出來的。免疫系統的設計是「antigen 還在，B cell 就繼續 proliferate」，代價寫在設計裡：antigen 永遠清不掉，proliferation program 就永遠不關。鏈條是：chronic infection → acquired mucosal lymphoid tissue → BCR 持續刺激 + T-cell help → 反覆 proliferation → 隨機 genetic event 累積 → 某個 clone 出線、變 clonal。Tumor 還在吃房東給的飯，把房東趕走它就餓死。

3. 同一個病人 FISH 驗出 t(11;18) API2::MALT1。Eradication 還會有效嗎？為什麼？ ▸ 不會。API2::MALT1 fusion gene 直接活化 NF-κB，而 NF-κB 本來就是 BCR signaling 的下游終點——訊號被接到終點站，上游那個 antigen 就不再需要了。所以這個 clone 已經「搬出去自立門戶」，不管 HP 狀態如何，直接走 local radiotherapy 或 rituximab。

4. 另一個 gastric MALT 病人 HP testing(−)，同事說「一定是 false negative，先 eradication 看看」。你同意嗎？ ▸ 不能這樣賭。約五分之一的 gastric MALT 本來就是 HP(−)，而且這個比例還在上升；這群人更常是 proximal lesion、submucosal invasion、stage 較晚。沒有房東可趕，就得直接處理房客——local radiotherapy 或 rituximab。

5. Surgery 建議把那段 stomach 切掉「一勞永逸」。你怎麼回？ ▸ Surgical resection 在 MZL 一般不是治療選項。無論 HP(+) 或 (−)，路線都是 eradication、radiotherapy 或 rituximab；連 SMZL 的 splenectomy 現在也已經很少做，只留給 rituximab 無效、massive splenomegaly 又有 cytopenia 的人。

6. Splenic MZL，symptomatic splenomegaly，HCV(+)。第一步是 rituximab 嗎？ ▸ 不是。先給 DAA antiviral——HCV 相關的 SMZL 與 nodal MZL，lymphoma 常隨著 viral clearance 而 regress，antiviral 本身就是 antilymphoma therapy。順帶：HCV-MZL 可伴 mixed cryoglobulinemia（cutaneous vasculitis、glomerulonephritis），一樣是處理 virus 優先。

7. Smear 上一堆「有毛」的 lymphocyte 加上 splenomegaly。你要用哪幾個 marker 把 SMZL 和 hcl 分開？ ▸ 驗 CD25、CD103 與 BRAF V600E：HCL 三個都 positive，SMZL 三個都 negative。另外 SMZL 常見 del(7q)，HCL 有 monocytopenia。記法：沒有 CD25、沒有 BRAF，就不是 HCL——這一群統稱 HCL-like disorders。

8. Advanced stage、symptomatic 的 MZL，rituximab + bendamustine 的 PFS 比 rituximab 單藥長。所以應該一律加 chemotherapy 嗎？ ▸ 不應該。加 chemotherapy 延長的是 response duration 與 PFS，overall survival 並沒有改善——所以那個 toxicity 只在症狀嚴重時才值得付。這個「PFS 改善、OS 不變」的模式在 indolent lymphoma 裡反覆出現，對照 fl 的 maintenance 是同一件事。

9. Limited stage、非 infection 相關的 MZL 要做 radiotherapy。標準 dose 是多少？如果目標只是 control 與 palliation 呢？ ▸ 標準是 involved-site radiotherapy（ISRT）約 20–24 Gy，依部位調整。若目標不是 cure 而是 control 與 palliation，ultra-low-dose 2 × 2 Gy 就能換到長期 control，而且 toxicity 極小。

10. 一位 Sjögren 病人得了 salivary gland MALT，一位 Hashimoto 病人得了 thyroid MALT。這只是零散的巧合嗎？ ▸ 不是巧合，是同一條鏈：autoimmunity 也是一種永遠清不掉的 antigen。所以名單才會長成這樣——Sjögren → salivary gland MALT、Hashimoto → thyroid MALT、Sjögren／SLE → pulmonary MALT（BALT）。Salivary gland 的 morphologic 線索是 lymphoepithelial lesion。

11. 為什麼 zanubrutinib 在 relapsed／refractory MZL 有效？請把它和 cll、mcl 接起來。 ▸ 因為 antigen dependence = BCR signaling dependence = BTK 是可打的 target。Zanubrutinib 切的正是那條被 antigen 一直踩住的線（MAGNOLIA）。同一條 BCR signaling 軸也解釋了 BTK inhibitor 為什麼在 CLL 與 MCL 有效——三個病共用同一個弱點。

12. 一個 CD20(+) 的 small B-cell lymphoma，你要看到哪幾個「negative」才敢說它是 MZL？ ▸ Cyclin D1(−)（排除 mcl）、CD5(−)（排除 cll 與 MCL）、CD10(−)（排除 fl）、CD23(−)。MZL 沒有正向的 defining marker，它是一個 diagnosis of exclusion 的 phenotype——這正是為什麼漏掉 cyclin D1 特別危險。

病生理

這是一個「被 chronic antigen 養出來的 tumor」——所以殺掉 pathogen 就能治好 cancer

先看那件奇怪的事：用 antibiotic 治好一個 lymphoma。 在整個 oncology 裡，這幾乎是獨一無二的。要理解它，得先問一個更基本的問題——正常的 stomach 裡根本沒有 lymphoid tissue，那 MALT 是哪來的？

答案是：H. pylori 自己蓋的。 免疫系統被設計成「antigen 還在，B cell 就繼續 proliferate」——這是清除 pathogen 的必要手段，因為你無法預知需要多少 antibody。代價寫在設計裡：如果 antigen 永遠清不掉，那個 proliferation program 就永遠不會關。

於是完整的鏈條長這樣：

Chronic infection（或 autoimmunity） → 局部形成 acquired mucosal lymphoid tissue → BCR 被持續刺激 + T-cell help → 反覆 proliferation → proliferation 次數越多，隨機 genetic event 的機率越高 → 某一個 clone 出線 → clonal。⁵

▸ 臨床落點 1：因為 tumor 還在「吃房東給的飯」，把房東趕走，tumor 就餓死。 這就是 HP(+) gastric MZL eradication 即治療、HCV 相關 SMZL／nodal MZL 先給 DAA 的 mechanism 根據。也因此即使 asymptomatic 也要立刻做——這是唯一一種「治療反而比觀察更該早做」的 indolent lymphoma 情境。

▸ 臨床落點 2：autoimmunity 也是一種永遠清不掉的 antigen。 這解釋了為什麼名單長這樣：Sjögren → salivary gland MALT、Hashimoto → thyroid MALT、Sjögren／SLE → pulmonary MALT。這些不是零散的關聯，是同一條鏈。

▸ 臨床落點 3：t(11;18) API2::MALT1 是「搬出去自立門戶」的那一刻。 這個 fusion gene 讓 clone 直接活化 NF-κB——而 NF-κB 本來是 BCR signaling 的下游終點。訊號被接到終點站，上游那個 antigen 就不再需要了。 所以帶 t(11;18) 的 gastric MALT 對 eradication 沒有 response，必須走 radiotherapy 或 rituximab。這個「dependence vs independence」的對照，是整個條目最漂亮的一格。

▸ 臨床落點 4：antigen dependence = BCR signaling dependence = BTK 是可打的 target。 Zanubrutinib 切的正是那條被 antigen 一直踩住的線——這說明了為什麼 BTK inhibitor 在 relapsed／refractory MZL 有效，也把 MZL 和 cll、mcl 這些同樣仰賴 BCR signaling 的疾病接在一起。

▸ 臨床落點 5：約 20% 的 gastric MALT 其實 HP(−)，而且這個比例還在上升；這群人更常是 proximal lesion、submucosal invasion、stage 較晚。用同一套邏輯就能推出處置：沒有房東可趕，就得直接處理房客——local radiotherapy 或 rituximab。

▸ 臨床落點 6：MZL 細胞是 post-germinal center 的 memory B cell。 它已經走過 germinal center 那個刻意製造 genomic instability 的階段（見 dlbcl 的 germinal center box），所以它帶著 somatic hypermutation，但不像 fl 那樣被鎖在 follicle 裡——它待在 marginal zone，也就是 mucosa 與 spleen 裡負責快速應付 blood-borne antigen 的那一圈。Tumor 的落腳處，就是它原本上班的地方。

陷阱與考點

Stage IE gastric MALT + HP(+) → 先 eradication，不是 chemotherapy、不是 surgery。即使 asymptomatic 也要做。
t(11;18) API2::MALT1 → eradication 會失敗，不管 HP 狀態如何都直接走 radiotherapy 或 rituximab。
約五分之一的 gastric MALT 是 HP(−) 的——比例還在上升，更常見於 proximal、submucosal invasion、stage 較晚者。
HCV 相關的 SMZL／nodal MZL → 先給 DAA；antiviral 本身就是 antilymphoma therapy。
Asymptomatic、low burden、非 infection 相關 → watchful waiting。
Limited stage ISRT 約 20–24 Gy；ultra-low-dose 2 × 2 Gy 可作為 palliation／長期 control 的選項。
Surgical resection 一般不是 MZL 的治療。
Rituximab + bendamustine／chlorambucil 延長 PFS 但不延長 OS——症狀嚴重時才用。
SMZL 的 splenectomy 已很少做，rituximab 單藥優先。
Nodal MZL 行為像 fl，可沿用同一套處置邏輯。
Zanubrutinib 用於 relapsed／refractory MZL。
**SMZL vs hcl：CD25 與 CD103(−)、BRAF(−)**就不是 HCL。
MZL-IPI 與 POD24 是現行的 risk stratification 工具。
HCV-MZL 可伴 mixed cryoglobulinemia（cutaneous vasculitis、glomerulonephritis）——處理 virus 優先。

相關條目：fl、hcl、cll、mcl、dlbcl、waldenstrom

來源

Pirosa MC, Stathis A, Rossi D, et al. SOHO State of the Art Updates and Next Questions: Treatment Options for Marginal Zone Lymphoma. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2025. doi:10.1016/j.clml.2025.02.002 ↩
Zhang Q, Yan W, Li H, et al. Advances in the Pathogenesis, Diagnosis, Treatment, and Prognosis of Marginal Zone Lymphoma. Current Treatment Options in Oncology 2025. doi:10.1007/s11864-025-01293-w ↩
Lv XH, Lu Q, Liu JH, et al. Proportion and Characteristics of Helicobacter pylori-Negative Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clinical and Translational Gastroenterology 2025. doi:10.14309/ctg.0000000000000781 ↩
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — B-Cell Lymphomas. Updated 2026-03-12. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf ↩
Fischbach W, Eck M, Rosenwald A. From modern pathogenetic insights and molecular understanding to new deescalating therapeutic strategies in gastric MALT-lymphoma. Zeitschrift für Gastroenterologie 2024. doi:10.1055/a-2382-7820 ↩