Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Excisional biopsy	DLBCL 的標準——FNA 不夠，需要 architecture + IHC + FISH
Hans algorithm（CD10 → BCL6 → IRF4/MUM1）	分 GCB vs non-GCB(ABC)
GCB	prognosis 較好
ABC / non-GCB	常加 polatuzumab
Double-hit / HGBL：FISH MYC + BCL2（±BCL6）	升級治療（DA-EPOCH-R）
Double-expressor（DEL）：IHC MYC≥40% + BCL2≥50%	不升級——照標準 DLBCL 治療
MYC + BCL6 但沒有 BCL2	不是 high-grade，照標準治療
PMBL：young female、anterior mediastinal mass、CD30+	DA-EPOCH-R；relapse 用 pembrolizumab
Primary CNS DLBCL	biopsy 前不要給 corticosteroid；HD-MTX backbone
EBER-ISH(+)	EBV+ DLBCL, NOS
Deauville 1–3	End-of-treatment PET 判為 CR
CRS / ICANS	CAR-T 與 bispecific antibody 的共同 toxicity

診斷與 subtyping

起始工作清單

項目	為什麼
Excisional 或 core needle biopsy	H&E + IHC（CD20、CD10、BCL6、IRF4/MUM1、MYC、BCL2、Ki-67、CD30、EBER）
FISH：MYC、BCL2、BCL6	排除 HGBL——這一步直接改治療
PET-CT	staging + end-of-treatment 以 Deauville 判讀
Bone marrow biopsy	PET 不確定或有 cytopenia 時
CSF study	CNS-IPI 4–6，或 renal／adrenal／testicular／breast involvement
HBV、HCV、HIV serology	rituximab 前必查——見下方 pitfall
Cardiac function（echo／MUGA）	anthracycline 前

Double-hit vs Double-expressor——最常考的一組

	Double-hit / HGBL	Double-expressor (DEL)
怎麼定義	FISH rearrangement：MYC + BCL2（±BCL6）	IHC protein co-expression：MYC ≥40% + BCL2 ≥50%
Prevalence	4–8%	20–30%
常見 cell-of-origin	多為 GCB	多為 ABC
WHO 地位	獨立 entity（HGBL）	不是獨立 entity，仍是 DLBCL
治療	升級（DA-EPOCH-R 等）	照標準 DLBCL

▸ 一句話記法：FISH 才升級，IHC 不升級。

▸ 另一個常考的陷阱：MYC + BCL6（沒有 BCL2）不算 high-grade——只有 MYC + BCL2 才定義 HGBL。

IPI 與 CNS-IPI 是兩張不同的表

	收哪些因子	用來做什麼
IPI / NCCN-IPI	年齡 >60、stage III–IV、LDH↑、ECOG ≥2、>1 個 extranodal site	整體 prognosis、決定 treatment intensity
CNS-IPI	上述五項 + renal／adrenal involvement	CNS relapse risk、決定要不要 CNS prophylaxis

▸ 差別就在「renal／adrenal」那一項——這是 CNS-IPI 獨有的第六個因子。

治療

flowchart TD
  A["新診斷 DLBCL"] --> B{"FISH MYC + BCL2 ±BCL6?"}
  B -- "是 HGBL" --> C["更強的 regimen<br>DA-EPOCH-R<br>+ CNS prophylaxis"]
  B -- "否" --> D{"特殊 subtype?"}
  D -- "PMBL" --> E["DA-EPOCH-R<br>relapse 可用 pembrolizumab"]
  D -- "Primary CNS" --> F["HD-MTX backbone<br>biopsy 前禁 corticosteroid"]
  D -- "一般 DLBCL" --> G{"stage 與 IPI"}
  G -- "早期 / 低 IPI" --> H["R-CHOP 短療程<br>± involved-site radiotherapy"]
  G -- "advanced stage / IPI ≥2" --> I["R-CHOP backbone<br>ABC subtype 常加 polatuzumab"]
  H --> J["End-of-treatment PET<br>Deauville 1-3 = CR"]
  I --> J
  C --> J
  J --> K{"relapsed / refractory?"}
  K -- "≤12 個月或 primary refractory" --> L["CAR-T<br>二線首選"]
  K -- ">12 個月且 chemosensitive" --> M["Salvage chemotherapy → auto-HCT"]
  K -- "不適合 cellular therapy<br>或 CAR-T 後 progression" --> N["Bispecific antibody<br>± ADC 組合"]

First-line

Backbone：anthracycline-based chemotherapy + rituximab。在此之上依 stage、prognostic factor、histologic／molecular subtype 做調整：

ABC（non-GCB）subtype → 常把 polatuzumab vedotin 納入組合
MYC + BCL2 rearrangement（HGBL） → 走更強的 regimen

Relapsed／refractory

Relapse 時間點決定二線走哪條路

情境	二線
Primary refractory，或一年內 relapse	CAR-T（axi-cel、liso-cel）
超過一年 relapse 且 chemosensitive	Salvage chemotherapy → auto-HCT
不適合 cellular therapy，或 CAR-T 後 progression	Bispecific antibody（glofitamab、epcoritamab）、ADC 組合

▸ 為什麼一年是分界：早期 relapse 代表對 chemotherapy 本質上 resistance，再給一輪 chemotherapy + transplant 的 cure rate 很低；CAR-T 走的是完全不同的機轉，所以不受 chemoresistance 拖累。

新資料：Mosun-Pola（bispecific antibody + ADC）——第三期 SUNMO trial 收不適合 auto-HCT 的 relapsed／refractory large B-cell lymphoma，隨機分配 mosunetuzumab + polatuzumab（n=138）vs R-GemOx（n=70）：

終點	Mosun-Pola	R-GemOx
中位 PFS	11.5 個月	3.8 個月（HR 0.41）
ORR	70%	40%
CR	51%	24%

這是一個 fixed-duration、outpatient 可執行的組合——對做不了 CAR-T 的族群意義很大。⁴

DLBCL 海關——魚探長、衣嬸，還有牆上那個一年的時鐘

DLBCL 是以 cure 為目標在治療的病，所以入境查驗只有一次機會，不能馬虎。

櫃檯坐著兩位官員。魚探長（FISH） 手上有基因掃描儀，全海關只有他能簽發「升級令」——掃到 MYC + BCL2 rearrangement（±BCL6） 就是 HGBL，直接改走更強的 regimen（DA-EPOCH-R）。他也有規矩：只抓到 MYC + BCL6、沒有 BCL2，不算 high-grade，照原路走。

旁邊的 衣嬸（IHC） 只會看「衣」服——protein stain MYC ≥40% + BCL2 ≥50%。她嗓門很大，但 double-expressor 不是獨立 entity，她喊得再兇也不能升級，照標準 DLBCL 治。

▸ 記住這句：FISH 才升級，IHC 不升級。

出關之後，牆上掛著一個一年的時鐘。一年內就折返，或根本沒出去過的 primary refractory → 代表他對 chemotherapy 本質上 resistance，走 CAR-T 快速通道（axi-cel、liso-cel）；超過一年且 chemosensitive → 走 salvage chemotherapy + auto-HCT。要上 CAR-T 的人，bridging 時別找 bendamustine 幫忙——它會把 T cell 耗光。

▸ 口訣：「魚探長才能升級，衣嬸只會看衣服；時鐘一年內走 CAR-T，一年後走 transplant。」

角色	對應	記憶鉤
魚探長	FISH：MYC + BCL2 rearrangement	唯一能簽升級令（HGBL → DA-EPOCH-R）
衣嬸	IHC：MYC/BCL2 co-expression	只看「衣」服，不升級
一年時鐘	relapse 時間點	≤1 年 → CAR-T；>1 年 → salvage + auto-HCT
Bridging 禁忌	bendamustine	deplete T cell，CAR-T 前避開

被追問到底：升不升級、走不走 CAR-T，你敢說「我知道」嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. FISH 回報 MYC rearrangement + BCL6 rearrangement，BCL2 沒有 rearrangement。你要不要改走 DA-EPOCH-R？ ▸ 不要。HGBL 的定義是 MYC + BCL2（可以再加 BCL6）。MYC + BCL6 而沒有 BCL2 不算 high-grade，照標準 DLBCL regimen 治療。這是最常被誤答的一格。

2. 另一個病人 IHC 顯示 MYC 60%、BCL2 70%，但 FISH 三個都沒有 rearrangement。這叫什麼？要升級嗎？ ▸ Double-expressor（DEL），符合 MYC ≥40% + BCL2 ≥50% 的門檻。它不是獨立 entity，仍然是 DLBCL，不升級，照標準治療。一句話：FISH 才升級，IHC 不升級。

3. 承上，這兩群人的 cell-of-origin 分布剛好相反——各自偏向哪一邊，prevalence 差多少？ ▸ Double-hit/HGBL 多為 GCB，prevalence 4–8%；double-expressor 多為 ABC，prevalence 20–30%。DEL 常見得多，正因為常見，把它當 HGBL 處理會造成大量 overtreatment。

4. 一個 stage I、IPI 0 的 DLBCL，你想開 Pola-R-CHP。這樣對嗎？ ▸ 不對。POLARIX 收的是 advanced stage、IPI ≥2 的族群。低風險（IPI 0–1）從來沒有被研究，也不建議——這是把 indication 擴大解釋的典型錯誤。

5. IPI 和 CNS-IPI 收的因子只差一項。差哪一項？兩張表各自用來決定什麼？ ▸ CNS-IPI 比 IPI 多的是 renal／adrenal involvement。IPI/NCCN-IPI 評的是整體 prognosis 與 treatment intensity；CNS-IPI 評的是 CNS relapse risk，用來決定要不要做 CNS prophylaxis 與 CSF study（4–6 分）。

6. 病人 R-CHOP 完成後第 8 個月 relapse，performance status 良好。二線走哪一條？ ▸ CAR-T（axi-cel 或 liso-cel）。Primary refractory 或一年內 relapse 就走 CAR-T；超過一年且 chemosensitive 才走 salvage chemotherapy + auto-HCT。

7. 承上，為什麼「一年」是那條線？請講出理由，不要只背數字。 ▸ 早期 relapse 代表這個 clone 對 chemotherapy 本質上就有 resistance，再給一輪 chemotherapy 加 transplant 的 cure rate 很低。CAR-T 走的是完全不同的機轉，不受 chemoresistance 拖累——所以分界點分的其實是「chemotherapy 還有沒有用」，不是時間本身。

8. 決定走 CAR-T 了，等待 manufacturing 期間 lesion 在長，你想給 bendamustine bridging。可以嗎？ ▸ 不可以。Bendamustine 會 deplete T cell，影響 CAR-T 的 manufacturing 與 efficacy。Bridging 請選 R-ICE、GemOx 或 polatuzumab 組合。

9. 病人 HBsAg(−) 但 anti-HBc(+)，被說是「已 resolved 的 infection」。可以直接打 rituximab 嗎？ ▸ 不可以直接打。HBsAg(−)、anti-HBc(+) 的人在 rituximab 下仍可能 viral reactivation 且致命。要給 entecavir 或 tenofovir prophylaxis，並在 rituximab 結束後繼續至少 12 個月。

10. SUNMO 顯示 mosunetuzumab + polatuzumab 中位 PFS 11.5 個月。所以它證明了 bispecific antibody 組合可以取代 CAR-T 嗎？ ▸ 不能這樣說。SUNMO 收的是不適合 auto-HCT 的 relapsed／refractory large B-cell lymphoma，對照組是 R-GemOx，不是 CAR-T（11.5 vs 3.8 個月，HR 0.41）。它證明的是「做不了 cellular therapy 的族群有一個 fixed-duration、outpatient 可執行的好選項」，不是頭對頭勝過 CAR-T。

11. 為什麼絕大多數 lymphoma 是 B cell 來源，而 T-cell lymphoma 罕見得多？講機轉。 ▸ 因為 germinal center 是 immune system 刻意打開的 mutation 工廠：SHM 與 CSR 都由 AID 驅動，而 AID 的工作就是對 DNA 造成 damage，CSR 更是刻意切斷 double-strand DNA。T cell 沒有 germinal center、沒有 SHM 與 CSR，也就沒有這筆帳單。Lymphoma 的好發不是意外，是 immune system 打軍備競賽的固定成本。

12. 79 歲的新診斷 DLBCL，你直覺想把 dose 打八折。這個直覺哪裡有問題？ ▸ DLBCL 是以 cure 為目標在治療的，first-line therapy 只有一次機會，dose intensity 與 treatment completion 都很關鍵。不能因為年紀就自動 dose reduction——要做的是正式的 geriatric assessment，讓 dose reduction 有依據，而不是憑印象打折。

病生理

Germinal center 是 immune system 刻意打開的「mutation 工廠」——lymphoma 是它的帳單

為什麼絕大多數 lymphoma 是 B cell 來源，而且多數源自 germinal center 或 post-germinal center？答案不在「B cell 比較脆弱」，而在 immune system 為了對抗 pathogen，主動選擇了 genomic instability。

Adaptive immunity 面對的問題是：pathogen 演化得比我們快得多。解法是在個體的一生之內再跑一次演化——在 germinal center 裡讓 B cell 自己 mutate、自己競爭：

機制	做什麼	代價
Somatic hypermutation（SHM）	在 antibody variable region 故意製造 point mutation，讓 affinity 更高的 clone 被選出來	mutation 會 off-target 到其他基因
Class switch recombination（CSR）	刻意切斷 double-strand DNA 再重接，把 IgM 換成 IgG/IgA/IgE	斷點錯接 → chromosomal translocation

兩者都由同一個 enzyme 驅動：AID（activation-induced cytidine deaminase）——它的工作就是對 DNA 造成 damage。

這是一個受管制的、局部的 genomic catastrophe，而管制偶爾會失效。失效的後果剛好解釋了 B-cell lymphoma 的整張 translocation 地圖：

Translocation	疾病	發生在
t(14;18) → BCL2	fl	V(D)J recombination 時（bone marrow，早於 germinal center）
t(8;14) → MYC	burkitt	germinal center，CSR/SHM 出錯
t(11;14) → CCND1	mcl	V(D)J recombination 時
BCL6 translocation	DLBCL	germinal center

▸ 臨床落點 1：注意這些 translocation 的共同夥伴幾乎都是 IGH locus（14q32）。原因很簡單——那裡是 B cell 唯一被允許斷裂的地方，而 IGH 的 enhancer 是全 genome 最強的之一。一旦 oncogene 被搬到它旁邊，就等於接上了 B cell 的主電源。

▸ 臨床落點 2：這也解釋了 cell-of-origin（GCB vs ABC） 為什麼有意義——它記錄的是這個 clone 在 germinal center 程式的哪一格被凍住。GCB 還停在「持續 mutation、持續競爭」的狀態；ABC 已經走到「準備分化成 plasma cell」，並且依賴 NF-κB signaling 存活——這正是為什麼 ABC 對 BTK inhibitor、immunomodulator 這類打 NF-κB 上游的藥物比較有 response。

▸ 臨床落點 3：T cell 沒有 germinal center、沒有 SHM／CSR，所以 T-cell lymphoma 罕見得多（見 t-cell）。同一個道理反過來說明：lymphoma 的好發不是意外，是 immune system 為了打贏軍備競賽所付的固定成本。

▸ 臨床落點 4：既然 tumor cell 把 CD19／CD20 這些 B cell 身分 marker 帶著走，immunotherapy 就有 target 可打——rituximab、CAR-T、bispecific antibody 全都建立在這個事實上。Tumor 逃不掉自己的出身。

陷阱與考點

FISH 才升級，IHC 不升級——double-hit vs double-expressor。
MYC + BCL6（無 BCL2）不是 HGBL。
CNS-IPI 比 IPI 多一項：renal／adrenal involvement。
Primary CNS lymphoma biopsy 前不要給 corticosteroid——會讓 biopsy 無法判讀（見 cns-lymphoma）。
Polatuzumab 用於 advanced stage IPI ≥2，不是低風險。
一年內 relapse／primary refractory → CAR-T；超過一年 → salvage + auto-HCT。
CAR-T 前的 bridging 不要用 bendamustine。
Anti-HBc(+) + rituximab → antiviral prophylaxis，療程結束後再續 12 個月。
Older patient 要做正式的 geriatric assessment，不是憑印象 dose reduction。
Excisional biopsy 優於 FNA。
CRS 用 tocilizumab ± corticosteroid；ICANS 用 corticosteroid——tocilizumab 不過 blood-brain barrier（見 cart）。

相關條目：fl、burkitt、mcl、hl、cns-lymphoma、cart、tls、cll

來源

Ansell SM, Nowakowski GS. Current treatment algorithm: diffuse large B cell lymphoma. Blood Cancer Journal 2026. doi:10.1038/s41408-026-01458-2 ↩
Farhat M, Mohanna R, Assi A, et al. From R-CHOP to revolution: How CAR T-Cells, ADCs, and bispecific antibodies are transforming DLBCL treatment. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2025. doi:10.1016/j.critrevonc.2025.104917 ↩
Wallace DS, Loh KP, Casulo C. How I treat older patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2025. doi:10.1182/blood.2024024788 ↩
Budde LE, Zhang H, Kim WS, et al. Mosunetuzumab Plus Polatuzumab Vedotin in Transplant-Ineligible Refractory/Relapsed Large B-Cell Lymphoma: Primary Results of the Phase III SUNMO Trial. Journal of Clinical Oncology 2025. doi:10.1200/JCO-25-01957 ↩