Immune Thrombocytopenia (ITP)

概覽

看到就要想到

看到	想到
Isolated thrombocytopenia（Hb、WBC 正常）+ petechiae／mucosal bleeding	ITP 的整體印象
Smear 有 large platelets（mega-thrombocytes）	Bone marrow compensatory production，支持 destruction
EDTA-induced platelet clumping	Pseudothrombocytopenia——改用 citrate 管重驗
H. pylori(+) 的 ITP	Eradication 可讓 30–50% remission（endemic area）
HCV / HIV / SLE / CLL	Secondary ITP——處置完全不同
ITP + AIHA（± autoimmune neutropenia）	Evans syndrome → 要找 CLL、SLE、CVID
ITP 但 retic / bilirubin 上升	提示合併 AIHA（Evans）
TPO level 只有輕度上升	TPO-RA 的立論基礎
成人 first presentation、age >60、其他 cell line 也低	Atypical → 該做 bone marrow

Lab pattern

「isolated」兩個字要能被 lab 證明

項目	ITP	若異常代表什麼
Platelet	↓（<100 ×10⁹/L）
Hb	正常	低 → 想 Evans、TTP、bone marrow disease
WBC / diff	正常	異常 → 想 leukemia、CLL
Smear	Large platelets；無 schistocytes	有 schistocytes → 改想 TTP/DIC
Retic / LDH / bili / DAT	正常 / DAT negative	DAT positive → Evans
PT / aPTT / fibrinogen	正常	異常 → DIC
Bone marrow	Megakaryocyte 正常或增多	多數成人不必做

一位堅稱自己「孤身一人」的旅客——ITP 的通關審查

ITP 沒有 confirmatory test，它是 diagnosis of exclusion。所以海關的工作不是證明「他是 ITP」，而是證明 platelet 真的是一個人低下來的。

審查開始前，先趕走一個冒牌貨：EDTA pseudothrombocytopenia——smear 上 platelet 抱成一團，換 citrate 管重驗就沒事了。沒排除這個就開始給 corticosteroid，是最典型的錯誤。

接著逐一點名同行者，每一個現身都代表要改想別的病：

老紅（Hb） 應該正常——若也低，停下來想 Evans syndrome、TTP 或 bone marrow disease。老白（WBC／diff） 應該正常——異常要想 leukemia 或 CLL。Smear 上該看到的是 large platelets（bone marrow 在 compensatory production），而碎片幫（schistocytes）一出現就不是 ITP，改想 TTP／DIC。DAT 應該 negative——positive 就是 Evans。Coagulation 三人組（PT／aPTT／fibrinogen） 也要正常——異常往 DIC 想。

背後的推手也要一併查：HIV、HCV、HBV、H. pylori、SLE、CLL——secondary ITP 的處置完全不同。

通關之後，動不動手看的不是數字本身：platelet <30 ×10⁹/L 或有 clinically significant bleeding 才 treat；30–100 之間沒 bleeding 就是 observation。急著要效果時選 IVIG（塞住 FcγR，24–48 小時起效），corticosteroid 要 3–7 天。

▸ 口訣：「先趕走 EDTA 冒牌貨，再證明他真的孤身一人；<30 或 bleeding 才動手，要快就用 IVIG。」

同行者	該有的狀態	出現異常代表什麼
Hb	正常	Evans、TTP、bone marrow disease
WBC／diff	正常	Leukemia、CLL
Schistocytes	無	TTP／DIC
DAT	Negative	Evans
PT／aPTT／fibrinogen	正常	DIC

被追問到底：你怎麼證明他真的「孤身一人」

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 30 歲女性，platelet 22，Hb 與 WBC 正常、smear 無異常。你要不要安排 bone marrow aspiration？ ▸ 不要。多數成人 ITP 不需要 bone marrow study；該做的是有 atypical features 時——其他 cell line 也低、age >60 first presentation、對 first-line therapy 無 response，或計畫 splenectomy 前。

2. 在開第一劑 corticosteroid 之前，有一個冒牌貨一定要先趕走。是哪一個？怎麼趕？ ▸ EDTA pseudothrombocytopenia。Smear 上會看到 platelet 抱成一團，改用 citrate 管重驗就沒事。沒排除這個就開始給 corticosteroid，是最典型的錯誤。

3. 另一位病人 platelet 55，完全沒有 bleeding。治不治？ ▸ Observation，並避免 contact sports 與 antiplatelet agents。Treatment threshold 是 platelet <30 ×10⁹/L 或有 clinically significant bleeding；選「所有 <100 都要 treat」是錯的。

4. 病人明天要 surgery，platelet 18。你選 corticosteroid 還是 IVIG？為什麼？ ▸ IVIG。它塞住 FcγR，24–48 小時就起效，而 corticosteroid 要 3–7 天。Acute bleeding、術前墊高、pregnancy 都是同一個邏輯。

5. Anti-platelet antibody 驗出來是 negative。可以排除 ITP 嗎？ ▸ 不能，而且這個 test 本來就不建議常規做——sensitivity 與 specificity 都不夠。ITP 是 diagnosis of exclusion，靠的是「isolated thrombocytopenia 加上排除其他原因」。

6. ITP 被講成一個「destruction 為主」的疾病，那為什麼推 production 的 TPO-RA 會有效？ ▸ 因為 ITP 同時踩了兩條腿：同一群 autoantibody 除了讓 platelet 被 splenic macrophage 的 FcγR 吞掉，也會攻擊 megakaryocyte、干擾 platelet production。TPO-RA 補的正是第二條腿。

7. 承上，為什麼 ITP 病人的 endogenous TPO 只有輕度上升，aplastic anemia 卻衝很高？ ▸ 因為 TPO 沒有 sensor：liver 以固定速率製造，血中 level 由 c-Mpl receptor 總量吃掉多少決定。ITP 的 megakaryocyte 數量正常甚至增多，receptor 總量還在，TPO 就被吃掉；aplastic anemia 的 megakaryocyte 幾乎沒了，receptor 總量極低，TPO 才會累積。所以 ITP 的 TPO 相對於他的 platelet count 是不成比例地低。

8. 病人的 Hb 也偏低、retic 與 bilirubin 上升、DAT positive。Diagnosis 改成什麼？還要往下查什麼？ ▸ Evans syndrome（ITP 加 AIHA）。一定要往下找 CLL／lymphoma、SLE、CVID，並 treat underlying disease。

9. ITP、TTP、HIT 都「不要隨便 transfuse platelet」。理由一樣嗎？ ▸ 不一樣。ITP 是輸進去也很快被吃掉，只有 life-threatening bleeding 才給；TTP 與 HIT 則是輸了會加重 thrombosis，那是 contraindication。

10. 你想用 anti-D，要先確認哪兩件事？ ▸ 病人是 Rh positive，而且沒有做過 splenectomy。它會造成 hemolysis，African／Mediterranean 族裔要特別小心。

11. 決定做 splenectomy。Vaccine 什麼時候打、打哪些？ ▸ 術前 2 週，打 PCV、MenACWY、MenB、Hib。

12. Splenectomy 的 cure rate 最高（約 70%）。這是因為它修好了 immune dysregulation 嗎？ ▸ 不是。它只是把 destruction 的場地關掉——splenic red pulp 是全身血液的品管站，blood flow 在那裡被迫慢下來，讓 resident macrophage 有時間逐顆檢查。這也正是為什麼代價是終生的 encapsulated organism infection 風險。

病生理

兩條腿的 mechanism

早期教科書把 ITP 講成單純的 peripheral destruction，但現在認為它同時踩了兩條腿：

Accelerated destruction——autoantibody（多針對 GPIIb/IIIa 與 GPIb/IX）opsonize platelet，被 splenic macrophage 的 FcγR 辨識吞掉；部分病人還有 T-cell mediated cytotoxicity。
Impaired production——同一群 antibody 也會攻擊 megakaryocyte，干擾 platelet production。這條腿才是 TPO-RA 有效的原因。

flowchart TD
  A["loss of immune tolerance"] --> B["anti-GPIIb/IIIa, GPIb/IX autoantibody"]
  B --> C["platelet opsonization"]
  C --> D["splenic macrophage FcγR phagocytosis"]
  D --> E["accelerated platelet destruction"]
  B --> F["antibody 同時攻擊 megakaryocyte"]
  F --> G["impaired platelet production"]
  E --> H["thrombocytopenia"]
  G --> H
  D -.->|"IVIG 塞住 FcγR"| D
  D -.->|"splenectomy 移除場地"| D
  B -.->|"rituximab 清 B cell"| B
  G -.->|"TPO-RA 推 production"| G

為什麼 immune system 會有「opsonize 就吃掉」這條線路

Opsonization 不是為了殺自己的 platelet 演化出來的。它是極其古老的 antimicrobial mechanism：antibody 或 complement 把 pathogen 標記起來，phagocyte 看到標記就吃。這條線路早於 adaptive immunity，在 invertebrates 就有雛形。

ITP 的本質是這條正確的線路標錯了對象。而 spleen 之所以是主戰場，也是同一個演化邏輯的結果——splenic red pulp 是全身血液的品管站，blood flow 在那裡被迫慢下來、擠過狹窄的 endothelial slits，讓 resident macrophage 有充分時間檢查每一顆 cell。這套設計對付 parasitized RBC（見 G6PD 的 malaria 故事）非常有效，但它無法分辨「被 antibody 標記的 pathogen」與「被 autoantibody 標記的 platelet」。

▸ 臨床落點：Splenectomy 之所以是所有 treatment 裡 cure rate 最高的（約 70%），不是因為它修好了 immune dysregulation——它只是把工廠關掉。這也解釋了為什麼 splenectomy 後終生要承擔 encapsulated organism infection 風險：你拆掉的是全身的血液品管站。

為什麼 TPO 在 ITP 裡「不夠高」——TPO-RA 的立論

Thrombopoietin 的調控方式很特別：它沒有 sensor。Liver 持續以固定速率製造 TPO，血中的 TPO level 由「有多少 c-Mpl receptor 把它吃掉」決定——platelet 與 megakaryocyte 表面的 c-Mpl 結合 TPO 後把它 internalize 並降解。

這是一套沒有大腦的自動調節：platelet 多 → receptor 多 → TPO 被吃光 → level 低；platelet 少 → receptor 少 → TPO 累積 → 刺激 production。優雅、零成本，而且在演化上只需要一個 receptor 就能實現。

但這套機制有個盲點：它量的是 receptor 總量，不是 platelet count。

Aplastic anemia：megakaryocyte 幾乎沒了 → receptor 總量極低 → TPO 衝很高
ITP：megakaryocyte 數量正常甚至增多（只是 output 被干擾）→ receptor 總量還在 → TPO 只有輕度上升

所以 ITP 病人的 endogenous TPO 相對於他的 platelet count 是不成比例地低。這正是 TPO-RA 有效的理由：不是補不足，而是把一個「因為 sensing mechanism 設計上的盲點而沒被拉滿」的油門直接踩下去。

▸ 考點：問「為什麼 TPO-RA 在 ITP 有效，而 ITP 明明是 destruction 為主的疾病」，答案就是這個。

診斷

Diagnosis of exclusion 的實際操作

ITP 沒有 confirmatory test。Anti-platelet antibody testing 的 sensitivity 與 specificity 都不夠，不建議常規使用——這是考點。Diagnosis 靠的是「isolated thrombocytopenia + 排除其他原因」。

必做的排除項目：

CBC + smear——確認真的是 isolated；排除 pseudothrombocytopenia（EDTA-induced clumping，改用 citrate 管重驗）
HIV、HCV、HBV——secondary ITP，且影響 treatment 選擇
H. pylori（endemic area）——urea breath test 或 stool antigen
Retic、LDH、bilirubin、DAT——抓 Evans syndrome
ANA、anti-dsDNA、antiphospholipid antibody（有 SLE features 時）
Quantitative immunoglobulin——排除 CVID
Peripheral blood flow cytometry——lymphocyte morphology 異常時排除 CLL

Staging 與 secondary ITP

Newly diagnosed <3 個月；persistent 3–12 個月；chronic >12 個月
Refractory：splenectomy 後仍 fail，或未 splenectomy 但多線 therapy fail
Secondary causes：drug、infection（HIV、HCV、H. pylori、CMV）、autoimmune（SLE、antiphospholipid）、lymphoproliferative（CLL、lymphoma）、post-vaccination、post-transplant

Isolated thrombocytopenia 的鑑別——別把 TTP 當 ITP

	ITP	TTP	HIT	DIC
Hb	正常	↓（MAHA）	正常	可↓
Schistocytes	無	有	無	少量
PT/aPTT/fibrinogen	正常	正常	正常	異常
Thrombosis	無	Microvascular	Arterial/venous thrombosis	兩者皆可
關鍵線索	Exclusion	ADAMTS13 <10%	Heparin exposure 5–10 天	找 sepsis 等 underlying disease
Platelet transfusion	只在 life-threatening bleeding	Contraindicated	Contraindicated	依情況

▸ 三個疾病都「不要隨便 transfuse platelet」，但理由不同：ITP 是輸了也很快被吃掉；TTP 與 HIT 是輸了會加重 thrombosis。

處置

Treatment threshold

flowchart TD
  A["確診 ITP"] --> B{"platelet count + bleeding"}
  B -- "≥30 且無 bleeding" --> C["observation<br>避免 contact sports 與 antiplatelet agents"]
  B -- "<30 或有 bleeding" --> D["first line: corticosteroid<br>dexamethasone 40mg x4d 或<br>prednisone 0.5-2 mg/kg taper"]
  B -- "severe bleeding" --> E["IVIG 1 g/kg x1-2<br>+ corticosteroid + 必要時 platelet transfusion"]
  D --> F{"4-6 週內有 response?"}
  F -- "有, platelet >30" --> G["corticosteroid taper, 追蹤"]
  F -- "無或 relapse" --> H["second line"]
  H --> I["TPO-RA"]
  H --> J["rituximab 375 mg/m2 x4"]
  H --> K["fostamatinib"]
  I --> L{"仍 refractory?"}
  J --> L
  K --> L
  L -- "是" --> M["splenectomy<br>或長期 TPO-RA"]
  L -- "仍 refractory" --> N["combination / 新藥<br>rilzabrutinib, FcRn inhibitor"]

選藥的實務邏輯

要快 → IVIG。 24–48 小時起效，corticosteroid 要 3–7 天。適用於 acute bleeding、術前墊高、pregnancy。
Anti-D：只用於 Rh positive 且未 splenectomy 的病人；會造成 hemolysis，African／Mediterranean 族裔要特別小心。
TPO-RA：eltrombopag（要注意 LFT、cataract、需空腹）、romiplostim（每週 SC）、avatrombopag（無 dietary restriction）。曾報告 bone marrow reticulin fibrosis，多可逆。
Rituximab：6 個月 response rate 約 60%，durable response 約 30%；年輕女性、newly diagnosed 者效果較好。
Fostamatinib：SYK inhibitor，用於 ≥2 lines 後的 chronic ITP；副作用 diarrhea、hypertension。
Splenectomy：cure rate 最高（約 70%），但終生 infection 與 thrombosis 風險。術前 2 週打 vaccine（PCV、MenACWY、MenB、Hib）。
H. pylori eradication：Endemic area（亞洲、義大利）positive 者可讓 30–50% remission——台灣屬於這一類，值得篩。

特殊情境

Pregnancy：Third trimester platelet 下降常見。Treatment threshold <20–30 ×10⁹/L 或為了 delivery 做準備。目標值：vaginal delivery >50、cesarean >80、epidural >70。IVIG 與 corticosteroid 都安全，IVIG 常為首選。

Evans syndrome（ITP + AIHA）：一定要往下找 CLL／lymphoma、SLE、CVID，treat underlying disease。

陷阱與考點

Anti-platelet antibody testing 不建議常規做——sensitivity 與 specificity 都不足。
EDTA pseudothrombocytopenia：Smear 看到 platelet clumping，用 citrate 管重驗。沒排除這個就開始 corticosteroid 是典型錯誤。
不要 prophylactic platelet transfusion（除非 life-threatening bleeding 或必要 procedure），輸進去很快被吃掉。
成人 ITP 常規不做 bone marrow，除非有 atypical features。
看到 Hb 也低 → 停下來想 Evans 或 TTP，別直接當 ITP 治。
Splenectomy 前要打 vaccine，且是術前 2 週。

相關條目：TTP、CLL、G6PD