Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (Allo-HCT)

概覽

一句話

Allo-HCT 用 HLA-matched donor 的 hematopoietic stem cells 取代病人的 bone marrow，真正買到的東西是 graft-versus-leukemia（GVL）——donor T cell 的 anti-tumor effect。Donor 順位的共識仍是：matched sibling ＞ matched unrelated donor（MUD）＞ alternative donor（haploidentical、mismatched unrelated、cord blood），但這個順位正被 donor age、病人 performance status、transplant urgency 與成本挑戰。HLA typing 至少看 HLA-A、B、C、DRB1、DQB1，現在還把 DPB1 mismatch 與 HLA-B leader sequence 納入 algorithm。Conditioning 分 myeloablative（MAC）與 reduced-intensity（RIC）——RIC 給 older／comorbid 病人，療效更依賴 GVL。實務上 MUD 已是最常見的 donor source（約 45%）、haplo 次之（約 21%），而近年成長最快的族群是 65–74 歲。¹²³

看到就要想到

看到	想到
GVL（graft-versus-leukemia）	Donor T cell 的 anti-tumor effect——reduced-intensity conditioning 能成立的理由
10/10 vs 8/8	10/10 ＝ A、B、C、DRB1、DQB1；8/8 ＝ A、B、C、DRB1
DPB1 mismatch、HLA-B leader	新一代 donor selection algorithm 納入的 minor loci
Matched sibling donor (MSD)	每位 sibling 25% 機會——理由是 HLA 以 haplotype 整條遺傳
Haploidentical ＋ PTCy	只有一半 matched；day +3、+4 的 cyclophosphamide 刷掉 proliferating alloreactive T cells
Cord blood	Naive T cells——HLA matching 限制最寬鬆、GVHD 較少，但cell dose 有限、engraftment 慢
PBSC vs BM	PBSC engraftment 快、collection 容易，chronic GVHD 較多；BM 相反
MAC（myeloablative）	TBI ± Cy、Bu/Cy——regimen-related mortality 高
RIC / NMA	Flu/Bu、Flu/Mel——older／comorbid 病人，靠 GVL 收尾
HCT-CI	Comorbidity index，與 age、disease risk 共同決定 conditioning intensity
Tacrolimus ＋ MTX	傳統 GVHD prophylaxis
PTCy	從 haplo 起家，正在成為 universal prophylaxis platform
DLI（donor lymphocyte infusion）	Relapse 時的援軍——CML chronic phase 最有效，AML 差很多
DSA（donor-specific antibody）	反方向的 immunity——graft rejection 風險；PEX ＋ IVIG ＋ rituximab desensitization
Letermovir	CMV-seropositive recipient 的 prophylaxis

Indications 與 pre-transplant evaluation

起始工作清單

項目	為什麼
Disease status assessment ＋病人／家屬／registry HLA typing	決定「該不該做」與「跟誰做」
HCT-CI ＋ cardiac（EF）、pulmonary（DLCO）、renal、hepatic function	決定 MAC 或 RIC
Infectious screening（HBV／HCV／HIV／CMV／EBV／VZV／HSV／toxoplasma／TB／syphilis，donor 與 recipient 都要）	CMV serostatus 直接決定 letermovir
DSA testing	positive 者有 graft rejection 風險，需 desensitization
Vaccination history	Transplant 後 6–12 個月要 revaccination
Fertility preservation 討論	Conditioning 多半造成 infertility，事後無法補救
Psychosocial assessment	Caregiver support 是 transplant 可行性的一部分

Indications

類別	代表 disease
Malignant	高風險 aml CR1、AML／all CR2 以後、cml accelerated phase／blast phase、higher-risk mds、poor-risk MPN（pmf）、auto-HCT 失敗後的 lymphoma
Non-malignant	Severe aplastic-anemia、severe scd、β-thalassemia major（thalassemia）、inherited bone marrow failure（Fanconi、dyskeratosis congenita）、inherited immunodeficiency

▸ 決策四要素：disease risk ＋ HCT-CI ＋ age ＋ donor availability。

Donor 與 graft source——三個軸要分開想

	HLA match 緊密度	Graft source	後果
Matched sibling	最緊	PBSC 或 BM	首選；每位 sibling 25%
MUD 10/10 或 8/8	次之	以 PBSC 為主	目前最常用（約 45%）
Haplo ＋ PTCy	只有一半	PBSC 或 BM	幾乎人人都有 donor（約 21%）
Cord blood	最寬鬆	Cord blood	無 donor 短缺風險、GVHD 少；cell dose 有限、engraftment 慢

▸ Graft source 自己還有一組取捨：PBSC engraftment 快、collection 容易，但 chronic GVHD 多；BM 需要 surgical harvest、engraftment 慢，但 GVHD 少——所以non-malignant disease（如 severe aplastic anemia）偏好 BM，因為那裡的 GVL 完全沒有價值，只有帳單。³⁴

▸ PTCy 讓 PBSC 的 GVHD 大幅下降、cord blood expansion 技術讓 cell dose 問題改善——這兩件事正在把上面的取捨表重新洗牌。

治療

flowchart TD
  A["Allo-HCT indication 確立"] --> B["HLA typing + donor search + DSA testing"]
  B --> C{"Donor type"}
  C -- "matched sibling" --> D["MSD 為首選"]
  C -- "MUD 10/10 or 8/8" --> E["MUD"]
  C -- "haploidentical only" --> F["Haplo + PTCy"]
  C -- "cord only" --> G["Cord blood"]
  D --> H{"Conditioning intensity"}
  E --> H
  F --> H
  G --> H
  H -- "younger / fit / aggressive disease" --> I["MAC<br>Bu/Cy or TBI/Cy"]
  H -- "older / comorbid" --> J["RIC<br>Flu/Bu or Flu/Mel<br>療效更靠 GVL"]
  I --> K["GVHD prophylaxis<br>tacrolimus + MTX or PTCy platform"]
  J --> K
  K --> L["Engraftment day +14 to +30<br>transfusion 與 antimicrobial support"]
  L --> M{"Complications"}
  M -- "acute GVHD" --> N["見 gvhd"]
  M -- "VOD/SOS, TA-TMA" --> O["見 hct-complications"]
  M -- "CMV / fungal / PJP / BKV" --> P["見 infection-prophylaxis"]
  M -- "relapse" --> Q["停 immunosuppression → DLI → second transplant"]

Non-malignant disease 的 transplant 邏輯不同——以 severe aplastic anemia 為例

ASTCT 的 severe aplastic anemia transplant guideline 提出幾個與 malignant disease 不同的重點：優先使用 bone marrow（BM）作為 graft source；conditioning 用的 ATG 以 rabbit 優於 horse；graft failure 高風險者與 MUD／haplo transplant 偏好含 fludarabine 的 regimen；GVHD prophylaxis 用 CNI ＋ MTX 或 PTCy 皆可。指引並不再支持「40 歲以上就不做 upfront transplant」的歷史 age cutoff，且建議在沒有 matched sibling 時，優先考慮 MUD 或 haplo transplant 而非 immunosuppressive therapy。⁴

▸ 這正好對照 evo box 的核心：沒有 malignant clone 要清的時候，GVL 只剩帳單，所以策略整個往「少 GVHD」偏。

請一支外籍軍團進城——他們順手清剿殘敵，也可能砸你家

Allo-HCT 的重點從來不只是換一批 bone marrow。真正買到的東西，是那支外來部隊自帶的掃蕩能力——graft-versus-leukemia（GVL）。這一句話能解釋這個條目的每一個決策。

挑兵（HLA matching）——越親近越安全：matched sibling（每個 sibling 25 % 機會，首選）→ 10/10 或 8/8 的 MUD → haplo（只有一半 matched，靠 day +3、+4 的 PTCy 把最會鬧事的 alloreactive T cells 先毒掉）→ cord blood（cord blood 的 T cells 還很 naive，matching 限制最寬鬆，代價是engraftment 慢、infection 多）。

清場（conditioning）——燒多少，取決於病人扛不扛得住：年輕、fit、disease 兇 → MAC（TBI/Cy、Bu/Cy），把房子燒乾淨，但 regimen-related mortality 高；年長、comorbidity 多 → RIC（Flu/Bu、Flu/Mel），少燒一點，剩下的交給 GVL 慢慢清。決策工具就是 HCT-CI ＋ age ＋ disease risk。

代價：外籍軍團常常分不清誰是敵人——那就是 GVHD。以及 immune reconstitution 真空期的訪客：CMV（seropositive 就用 letermovir prophylaxis）、PJP（TMP/SMX 至少 6-12 個月）、長期 corticosteroid 下的 invasive fungal infection（posaconazole／voriconazole）。

Relapse 了怎麼辦？再叫援軍：先把 immunosuppression 停掉（等於放手讓部隊打）、DLI（CML chronic phase 最有效，AML 差很多）、或 second transplant——代價都是更多 GVHD。

▸ 口訣：「配對越近越安全，intensity 越低越靠 GVL；買到的是 GVL，付出的是 GVHD。」

選擇	定位	記憶鉤
Matched sibling	首選	每位 sibling 25 % 機會
MUD 10/10 或 8/8	次選	Registry high-resolution matching
Haplo ＋ PTCy	幾乎人人都有 donor	day +3、+4 的 cyclophosphamide 選擇性毒殺鬧事者
Cord blood	Matching 最寬鬆	Naive T cells——engraftment 慢、infection 多
MAC vs RIC	年輕兇猛 vs 年長 comorbid	RIC 少燒一點，靠 GVL 補
DLI	Relapse 時的援軍	CML chronic phase 最有效

被追問到底：你買的是 GVL，你付的是 GVHD

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 病人上一次 transplant 的 GVHD 很嚴重，你打算這次把 graft 裡的 T cells 去除乾淨。這麼做要付什麼帳？ ▸ Relapse rate 會上升。 GVL 與 GVHD 是同一支部隊、同一套 recognition 機制的兩個面向——那支部隊沒有兩套 recognition system，它認的是「host cell 表面呈現的、跟 donor 不一樣的東西」，leukemia cells 與正常 epithelium 都符合這個描述。你不可能只要 GVL、不要 GVHD。

2. 承上，這件事最乾淨的證據是什麼？ ▸ autologous-hct：用自己的 cells，沒有 GVHD，也沒有 GVL。同一個對照組把兩件事綁在一起，看得最清楚。

3. 為什麼 matched sibling 的機率恰好是 25%，而不是照單一 gene 算的 1/2？講機轉那一層。 ▸ 因為 HLA genes 擠在 chromosome 6 上一段極短的區域、中間幾乎不 recombination，所以整條當一個 haplotype 遺傳。父母各給一條，兩個 sibling 拿到同一組合的機率就是 1/4。同一件事也定義了 haploidentical——parent 與 child 必然共享一條，所以幾乎人人都找得到 haplo donor。

4. 為什麼偏偏是 HLA 這一組 genes，polymorphism 高到兩個沒血緣的人幾乎不可能相同？這對 donor selection algorithm 有什麼後果？ ▸ 因為 HLA 的工作是把 intracellular protein 切碎、擺到 cell surface 給 T cells 檢查，而 pathogen 只要mutate 掉會被 present 的 peptide 就能隱形。如果全族共用同一套 HLA，一支學會隱形的 pathogen 就能一次掃掉全族——所以 evolution 選了族群層級的 diversity（balancing selection）。後果：HLA matching 困難不是技術問題，是設計上的必然；而且 polymorphism 是連續的、不是二元的，所以 DPB1 mismatch 與 HLA-B leader sequence 這類 minor 差異也被寫進新一代 donor selection algorithm。

5. Donor 與 recipient 10/10 全合，為什麼還是要給 GVHD prophylaxis？ ▸ 因為 HLA 相同只代表「盤子一樣」，盤子上端出來的 peptide 仍然來自兩個人不同的 protein sequence——那些就是 minor histocompatibility antigens。「完全 matched」在實務上並不存在，這正是最好的 matching 也需要 prophylaxis 的原因。

6. 一位 72 歲、comorbidity 多的 higher-risk mds 病人，你選了 RIC。少燒了那麼多，療效憑什麼還在？ ▸ 憑 GVL。 如果療效全來自 conditioning，少燒就一定少療效；但真正清剿殘敵的是 donor T cells，所以 RIC 只要把 host immunity 壓到足以讓 graft engraftment 即可，剩下交給部隊。這是older 與 comorbid 病人得以接受 transplant 的機轉根據，也解釋了為什麼近年成長最快的族群是 65–74 歲。

7. PTCy 在 day +3、+4 給。它怎麼可能分辨得出哪些 T cells 會鬧事？ ▸ 它根本不分辨。 它用一個更好用的 surrogate：剛被 antigen 打醒的 alloreactive T cells 正在全速 proliferation。第 3、4 天給 cyclophosphamide 等於用 proliferation rate 當篩子，把跑最快的 clone 刷掉，留下 quiescent memory T cells 與 regulatory T cells。這就是它能從 haplo 起家、擴散成 universal prophylaxis platform 的原因。

8. 一位 severe aplastic-anemia 病人要 transplant，你在 PBSC 與 bone marrow 之間怎麼選？為什麼跟 malignant disease 的直覺相反？ ▸ 選 bone marrow（BM）。 PBSC engraftment 快、collection 容易但chronic GVHD 多；BM 相反。Non-malignant disease 沒有要清的 clone，GVL 對他們是純粹的成本、只有帳單，所以策略整個往「少 GVHD」偏。順帶記兩件已被推翻的舊觀念：ASTCT guideline 不再支持「40 歲以上就不做 upfront transplant」的 age cutoff，而且沒有 matched sibling 時優先考慮 MUD／haplo 而非 immunosuppressive therapy（ATG 則是 rabbit 優於 horse）。

9. Transplant 後 relapse，處置的三步棋是什麼？三步的共同代價是什麼？ ▸ 提早停掉 immunosuppression → DLI → second transplant（或 disease-specific novel agents）。三步其實就是逐步放開 GVL，所以共同代價都是更多 GVHD——這不是巧合，是機轉的必然。

10. 承上，一位 aml transplant 後 relapse 的病人，家屬看了 DLI 的資料很興奮。你要提醒什麼？ ▸ DLI 在 cml chronic phase 最有效，用在 AML 效果差很多。 不能把 CML 的成績直接外推過來。

11. Pre-transplant workup 發現 DSA(+)。這代表 GVHD 風險升高、該加強 immunosuppression 嗎？ ▸ 不是。DSA 是反方向的 immunity——host 殘存的 immunity 攻擊 graft，代表的是 graft rejection／graft failure 風險，是 GVHD 的鏡像。處置方向是desensitization（plasma exchange ＋ IVIG ＋ rituximab），不是加 immunosuppression。

12. 「Donor 順位就是 matched sibling ＞ MUD ＞ haplo ＞ cord blood，照著排就對了」——這句話對嗎？ ▸ 這仍是共識順位，但把它當鐵律就過頭了。它正被 donor age、病人 performance status、transplant urgency 與成本挑戰；實務上 MUD 已是最常見的 source（約 45%）、haplo 次之（約 21%）。而且 PTCy 讓 PBSC 的 GVHD 大幅下降、cord blood expansion 技術改善了 cell dose 問題——這兩件事正在把整張取捨表重新洗牌。

病生理

HLA 是全 genome 最 polymorphic 的 locus——這件事同時解釋了「為什麼 matching 這麼難」與「為什麼 transplant 能治癒 leukemia」

先問一個看起來很不合理的問題：人體有那麼多 genes，為什麼偏偏是 HLA 這一組，polymorphism 高到讓兩個沒血緣的人幾乎不可能相同？

因為 HLA 的工作是「把 intracellular protein 切碎、擺到 cell surface 給 T cells 檢查」。 Pathogen 的反制方式很直接——只要 mutate 掉那幾個會被 present 的 peptide，就能在這個人身上隱形。如果整個族群共用同一套 HLA，一支學會隱形的 pathogen 就能一次掃掉全族。

於是 evolution 的答案是族群層級的 diversity：讓每個人的 HLA 都不太一樣，pathogen 就永遠只能逃過一部分人。這是balancing selection 的典型結果——polymorphism 本身就是防禦工事。

▸ 臨床落點 1：HLA matching 困難不是技術問題，是設計上的必然。 而且 polymorphism 是連續的、不是二元的——所以除了 A、B、C、DRB1、DQB1 之外，DPB1 mismatch 與 HLA-B leader sequence 這種 minor 差異也會影響 outcome，被寫進新一代的 donor selection algorithm。

▸ 臨床落點 2：為什麼 sibling 恰好是 25%？ HLA genes 擠在 chromosome 6 上一段極短的區域，中間幾乎不 recombination，所以整條當一個 haplotype 遺傳。父母各給一條，兩個 sibling 拿到同一組合的機率就是 1/4。這也是 haploidentical 的定義——parent 與 child 必然共享一條，所以幾乎人人都找得到 haplo donor。

第二個關鍵：T cells 在 thymus 被教成「認得自己的 HLA」。

Thymus 的 positive selection 挑出「看得懂 self HLA」的 T cells（MHC restriction）。Side effect 是：當這些 T cells 遇到一套陌生的 HLA，會有異常高比例直接把整個 molecule 當成 foreign——遠高於針對任何單一 pathogen antigen 的反應強度。這就是 alloreactivity 為什麼這麼猛。

▸ 臨床落點 3：GVL 與 GVHD 是同一件事。 那支部隊沒有兩套 recognition system——它認的是「host cell 表面呈現的、跟 donor 不一樣的東西」，leukemia cells 與正常 epithelium 都符合這個描述。所以：

你做的事	GVHD	Relapse
T-cell depletion、強化 immunosuppression	降	升
停掉 immunosuppression、給 DLI	升	降
用自己的 cells（autologous-hct）	沒有	也沒有 GVL

▸ 臨床落點 4：這就是 RIC 能成立的機轉根據。 如果療效全來自 conditioning，少燒就一定少療效；但因為真正清剿殘敵的是 GVL，RIC 只要把 host immunity 壓到足以讓 graft engraftment 即可，剩下交給部隊。這是older 與 comorbid 病人得以接受 transplant 的理由，也解釋了為什麼近年成長最快的族群是 65–74 歲。

▸ 臨床落點 5：即使 10/10 全合，GVHD 還是會發生。 因為 HLA 相同只代表「盤子一樣」，盤子上端出來的 peptide 仍然來自兩個人不同的 protein sequence——那些就是 minor histocompatibility antigens。完全 matched 在實務上並不存在，這正是為什麼即使最好的 matching 也需要 GVHD prophylaxis。

▸ 臨床落點 6：PTCy 為什麼有效，而且能從 haplo 擴散成 universal platform？ 它不去分辨「誰認得 host」，而是利用一個更好用的 surrogate——剛被 antigen 打醒的 T cells 正在全速 proliferation。Transplant 後第 3、4 天給 cyclophosphamide，等於用 proliferation rate 當篩子，把跑最快的 alloreactive clone 刷掉，留下 quiescent memory T cells 與 regulatory T cells。

▸ 臨床落點 7：Cord blood 的 T cells 是 naive 的——沒有 alloreactive memory pool，所以能容忍更多 mismatch、GVHD 較少；但同樣因為沒有 pathogen-specific memory pool、cell dose 又有限，代價就是engraftment 慢、infection 風險高。同一個性質，兩個方向的後果。

▸ 臨床落點 8：Immunity 是雙向的。 Host 殘存的 immunity 也會攻擊 graft——DSA（donor-specific antibody）positive → graft rejection 風險，這是 GVHD 的鏡像，處置方向是 desensitization（PEX ＋ IVIG ＋ rituximab）而不是加 immunosuppression。

▸ 臨床落點 9：Non-malignant disease（aplastic-anemia、scd、thalassemia）沒有要清的 clone——GVL 對他們是純粹的成本。所以策略整個往「少 GVHD」偏：偏好 BM graft、較低 toxicity 的 conditioning。同一個機轉，indication 一換，最佳解就翻面。

陷阱與考點

Donor 順位共識：matched sibling ＞ MUD（10/10 或 8/8）＞ haplo ＋ PTCy ≈ mismatched MUD ＞ cord blood；但donor age、urgency、成本會改變實際選擇。
HLA high-resolution matching 至少 A、B、C、DRB1（8/8）或加 DQB1（10/10）；DPB1 與 HLA-B leader 已進入 algorithm。
Sibling 25%——因為 HLA 以 haplotype 整條遺傳。
MAC vs RIC 由 age ＋ HCT-CI ＋ disease burden 決定；RIC 的療效更依賴 GVL。
Haplo ＋ PTCy 徹底改變了 donor availability，多數情境下 outcome 接近 MUD。
PBSC engraftment 快但 chronic GVHD 多；BM 相反——non-malignant disease 偏好 BM。
Higher-risk mds 的可 transplant 病人：HMA 只能當 bridge，transplant 才是唯一治癒手段，別讓 HMA 變成終點。
Severe aplastic-anemia：年輕且有 matched sibling → upfront transplant；ASTCT guideline 不再支持 40 歲的 age cutoff，且無 matched sibling 時優先考慮 MUD／haplo 而非 immunosuppressive therapy；HCT conditioning 的 ATG rabbit 優於 horse。
CMV 是 transplant 後最常見的 viral complication——seropositive 者用 letermovir prophylaxis；active infection 用 ganciclovir／valganciclovir。
PJP prophylaxis（TMP/SMX）至少 6–12 個月；長期 neutropenia 與 corticosteroid 期間加 antifungal prophylaxis（posaconazole／voriconazole）。
Vaccination：inactivated vaccine 6–12 個月後重打；live vaccine 要等 24 個月且停 immunosuppression 滿 3 個月。
DSA(+) → graft rejection 風險，需 PEX ＋ IVIG ＋ rituximab desensitization。
Iron overload：ferritin >1000 考慮 transplant 後 iron chelation（見 iron-chelation）。
TBI 的 late effects 比 chemotherapy-based conditioning 多（cataract、secondary malignancy、infertility）。
Relapse 三步棋：停 immunosuppression → DLI → second transplant；DLI 在 CML chronic phase 最有效。
PTLD（多為 EBV-related）：減 immunosuppression ＋ rituximab；monomorphic 或持續者用 R-CHOP。
長期 survivor 需終身 survivorship 照護：secondary malignancy、infertility、endocrinopathy、bone density、cataract、chronic GVHD、late infection。

來源

Barriga F, Lima ACM. Donor selection in allogeneic stem cell transplantation. Current Opinion in Hematology 2024. doi:10.1097/MOH.0000000000000831 ↩
Spellman SR, Xu K, Oloyede T, et al. Current Activity Trends and Outcomes in Hematopoietic Cell Transplantation and Cellular Therapy — A Report from the CIBMTR. Transplantation and Cellular Therapy 2025. doi:10.1016/j.jtct.2025.05.014 ↩
Hong S, Horwitz ME. Graft Source Choice. Advances in Experimental Medicine and Biology 2025. doi:10.1007/978-3-031-84988-6_4 ↩ ↩²
Iftikhar R, DeFilipp Z, DeZern AE, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for the Treatment of Severe Aplastic Anemia: Evidence-Based Guidelines From the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Transplantation and Cellular Therapy 2024. doi:10.1016/j.jtct.2024.09.017 ↩ ↩²