Hairy Cell Leukemia (HCL)

概覽

看到就要想到

看到	想到
pancytopenia + monocytopenia	HCL 的招牌；在 lymphoproliferative disorder 裡幾乎是它的專利
massive splenomegaly 但不腫 lymph node	typical HCL 的表現形式
smear 上有cytoplasmic hairy projection	hairy cell morphology
Dry tap + biopsy「fried-egg」樣 infiltration	bone marrow reticulin fibrosis
CD25+ CD11c+ CD103+ CD123+ Annexin A1+，CD200 strongly positive	HCL flow cytometry 表型（TRAP 是老一輩的證據）
BRAF V600E	typical HCL 的定義性 mutation（約 95% 以上）
HCL-variant	BRAF wild-type、CD25 negative、約半數帶 MAP2K1 mutation、較兇
splenic mzl、SDRPL	鑑別診斷——CD25／CD103／CD11c negative、無 BRAF
Cladribine 單一 cycle	first-line；不是「每週打到永遠」
Vemurafenib + rituximab	relapse／refractory 的 BRAF 導向選項
Moxetumomab pasudotox（anti-CD22 immunotoxin）	capillary leak syndrome、HUS

診斷

起始工作清單

項目	為什麼
CBC + differential + smear	找monocytopenia與 hairy cell——這一步就會讓你想到 HCL
peripheral blood 或 bone marrow flow cytometry（HCL panel）	CD25、CD11c、CD103、CD123、Annexin A1、CD200
bone marrow aspiration + biopsy	抽吸常是 dry tap；biopsy 看網狀 fibrosis 與 fried-egg infiltration
BRAF V600E（PCR 或 VE1 immunohistochemistry）	確立 typical HCL，並區分 HCL-like disorders
abdomen 影像	spleen 大小
HBV serology	用 rituximab 前必查
LDH、β2-microglobulin	baseline

typical HCL vs HCL-variant——分開它們會改變用藥

	typical HCL	HCL-variant
BRAF V600E	positive（約 95% 以上）	negative
MAP2K1（MEK1）mutation	少見	約半數
CD25	positive	negative
monocytopenia	typical	較不明顯，常見 leukocytosis
course	對 purine analogue 反應極好	較兇、反應較差
BRAF inhibitor	有效	無效——沒有靶

▸ 記法：沒有 BRAF、沒有 CD25，就不是 typical HCL。 這一組「BRAF negative 的毛」統稱 HCL-like disorders，還包括 SDRPL 與 splenic mzl。

治療

flowchart TD
  A["確診 typical HCL"] --> B{"有治療 indication?"}
  B -- "asymptomatic、血球僅 mild 異常" --> C["watchful waiting"]
  B -- "symptomatic cytopenia、splenomegaly、recurrent infection、systemic symptoms" --> D["Purine nucleoside analogue<br>cladribine 或 pentostatin"]
  D --> E["合併或序貫 rituximab<br>remission 更深更久"]
  E --> F{"反應"}
  F -- "CR / PR" --> G["觀察追蹤<br>可評估 MRD"]
  F -- "早期 relapse 或 refractory" --> H["BRAF inhibitor<br>vemurafenib ± rituximab"]
  F -- "多線後" --> I["BTK inhibitor<br>或 moxetumomab pasudotox"]
  A --> J{"BRAF negative CD25 negative?"}
  J -- "是" --> K["重新分類為 HCL-like<br>HCL-variant / SDRPL / splenic MZL<br>BRAF inhibitor 無效"]

什麼時候才治

symptomatic 的 cytopenia、symptomatic 的 splenomegaly、recurrent infection、systemic symptoms → 治療。
asymptomatic 且 counts 低但穩定 → 可以觀察。 HCL 是少數「可以先不治」的 leukemia。⁴

一隻毛怪住進 spleen——三個線索、一針就走

這個病的畫面感很強：smear 上一群長著細毛的 cell，搬進了一顆巨大的 spleen，而且懶得去騷擾 lymph node（massive splenomegaly 但沒有 lymphadenopathy）。

線索一：pancytopenia，而且 monocyte 特別低。 Monocytopenia 是毛怪的招牌手勢——在 lymphoproliferative disorder 裡，這幾乎是他一個人的專利。

線索二：bone marrow 抽不出東西（dry tap）。 因為毛怪在 bone marrow 裡鋪了一層 reticulin fiber；biopsy 看過去是「fried-egg」。flow cytometry 一照，他身上掛滿 CD25、CD11c、CD103、CD123、Annexin A1（TRAP 則是老一輩的證據）。

線索三：他的身分證是 BRAF V600E——幾乎每一個 typical HCL 都帶著。

對付他的是 克大夫（Cladribine）——一針就走的醫生：單一 7 天 cycle（或每週 5 天連續 5–6 週），多數人好幾年不必再回來。選「每週打、無限期打下去」是錯的答案。 併用 rituximab 能更深更久。克大夫走後 lymphopenia 會持續好幾個月，所以要做 PJP 與 HSV/VZV prophylaxis。

relapse 或 refractory 時換兩位上場：威哥（Vemurafenib，直接打 BRAF）+ rituximab，或 莫西（Moxetumomab pasudotox，anti-CD22）——莫西的怪癖是capillary leak syndrome 與 HUS，要盯體液。

▸ 山寨版：HCL-variant 是 BRAF wild-type、CD25 negative、比較兇——威哥對他完全無效，因為根本沒有靶。 另一個容易混的是 mzl 的 splenic form：smear 也有絨毛狀 lymphocyte，但 CD25 negative、CD103 negative。

▸ 口訣：「毛怪三件事——monocytopenia、splenomegaly 不腫 lymph node、bone marrow 抽不出來；一針克大夫，relapse 找威哥；山寨版沒 BRAF，威哥沒用。」

線索／角色	對應	記憶鉤
monocytopenia	monocytopenia	毛怪的招牌手勢
抽不出來	dry tap	reticulin fibrosis、fried-egg
身分證	BRAF V600E	typical HCL 幾乎都有
克大夫	Cladribine	單一 cycle，不是無限期每週打
威哥／莫西	vemurafenib / moxetumomab	relapse 用；莫西capillary leak + HUS

被追問到底：有「毛」不等於是 hairy cell leukemia

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. pancytopenia + massive splenomegaly + bone marrow 抽不出來，lymph node 卻不腫。分類數據裡你還要特別看哪一格？ ▸ monocyte 絕對值——monocytopenia。它是 HCL 的招牌，在 lymphoproliferative disorder 裡幾乎是它一個人的專利，看到就要往 HCL 想。至於抽不出來的 dry tap，是 bone marrow 網狀 fibrosis 造成的，biopsy 會看到「fried-egg」樣 infiltration。

2. smear 上有 villous lymphocyte 就能說是 HCL 嗎？你要看到哪兩格才敢說是typical HCL？ ▸ 不能。要看 CD25 positive 與 BRAF V600E positive。HCL-variant、SDRPL、splenic mzl 全都是 BRAF wild-type、CD25 negative——這一整群統稱 HCL-like disorders。把「毛」當診斷是最常見的錯。

3. 承上，認錯的代價具體是什麼？ ▸ BRAF inhibitor 在 HCL-like disorders 身上沒有靶可打，vemurafenib 完全無效。 所以 BRAF 與 CD25 這兩格不只是分類用的，它們直接決定 relapse 時還有沒有標靶可用。

4. HCL-variant 常帶什麼 mutation？這個 mutation 的位置為什麼是個線索？ ▸ 約半數帶 MAP2K1（MEK1）mutation。線索在於 MEK 就站在 BRAF 的下一站——同一條 MAPK 路徑往下一格。這正是 MEK inhibitor 在 HCL-v 被研究的理由。

5. 為什麼一個 point mutation 就能撐起一整個疾病實體（typical HCL 有 95% 以上帶 BRAF V600E）？ ▸ 看它站的位置：growth factor receptor → RAS → RAF → MEK → ERK，BRAF 是這條 MAPK cascade 的中繼站。 V600E 讓 kinase 卡在 ON，不再需要上游授權；而 MAPK 是 cell proliferation 與 survival 的主幹道——把主幹道永久打開，等於同時踩了油門又拆了煞車，不必再另外拿一個 anti-apoptotic 事件。所以它能單獨成立。

6. 承上，拿 FL 的 t(14;18) 來對照，兩者差在哪？這個差別預測了什麼？ ▸ FL 的 BCL2 只 anti-apoptotic、不促 proliferation，健康人身上也找得到，還要疊上 EZH2、CREBBP 等第二層 mutation 才會變成疾病；HCL 是一擊即成。這個差別預測了藥物版圖：單一驅動的疾病有乾淨的標靶藥（HCL 有 vemurafenib、cml 有 imatinib），多重打擊的疾病（mds、fl）從來就沒有一顆神藥。

7. 再承上，這如何解釋「一個 cycle 的 cladribine 就能換到好幾年的 remission」？ ▸ 因為單一驅動 → clone 在遺傳上很單純 → chemotherapy 打得極乾淨。這是 HCL 最不像 leukemia 的地方，也是為什麼asymptomatic 時可以放心觀察。

8. 新診斷的 typical HCL，counts 偏低但穩定，沒有 symptom、沒有 splenomegaly 的不適、沒有 recurrent infection。要開始治療嗎？ ▸ 可以先觀察。HCL 是少數「可以先不治」的 leukemia。 治療 indication 是symptomatic 的 cytopenia、symptomatic 的 splenomegaly、recurrent infection、systemic symptoms。而且 HCL 的治療本身就是深度 immunosuppression，時機的判斷比藥物選擇更常被考。

9. 決定要治了。同事甲開「cladribine 每週一次持續打下去」，同事乙開「先用 vemurafenib」。兩個各錯在哪？ ▸ 兩個都錯。Cladribine 是單一 cycle（連續數日輸注，或每週給藥數週的等效排程），不是無限期每週打，多數人接著好幾年不必再治；合併 rituximab 可讓 remission 更深更久。而 BRAF inhibitor 的位置在 relapse／refractory，不是取代 first-line 的 purine analogue。

10. Cladribine cycle 結束後，你要開什麼預防用藥？為什麼是「cycle 後」而不只是「cycle 中」？ ▸ 要開 Pneumocystis 與 HSV/VZV prophylaxis。因為 purine analogue 造成的是又深又久的 T cell depletion——lymphopenia 會持續好幾個月，risk 期遠遠超過給藥期本身。

11. 多線治療後用 moxetumomab pasudotox，你要盯什麼 toxicity？ ▸ capillary leak syndrome 與 HUS——要盯體液平衡。這是這個 anti-CD22 immunotoxin 的招牌怪癖。

12. 要證實 BRAF V600E，一定得送完整的 NGS panel 嗎？ ▸ 不必。因為 mutation 固定在同一個 amino acid 位置，VE1 immunohistochemistry 直接染就看得到（或用 PCR）。這是「單一驅動」帶來的另一個好處：診斷可以很便宜。

病生理

一個 point mutation 就是一整個疾病——HCL 是「單一驅動」的教科書極端值

多數腫瘤是多重打擊累積出來的。fl 的 t(14;18) 在健康人身上也找得到，它只買到時間，還要再疊上 EZH2、CREBBP 等第二層 mutation 才會變成疾病。HCL 不是這樣。

BRAF V600E 出現在約 95% 以上的 typical HCL——高到它本身就足以當診斷標記。為什麼一個 point mutation 能撐起一整個疾病實體？看它站的位置：

生長因子 receptor → RAS → RAF → MEK → ERK

BRAF 是這條 MAPK cascade 的中繼站。 V600E 這個 amino acid substitution 讓 BRAF kinase 卡在 ON，不再需要上游的 signaling 授權。而 MAPK 是 cell proliferation 與 survival 的主幹道——把主幹道永久打開，等於同時踩了油門又拆了煞車，不必再另外拿一個 anti-apoptotic 事件。這正是它能單獨成立的理由。

疾病	驅動事件	是否「一擊即成」
HCL	BRAF V600E（point mutation，constitutive kinase activation）	是
cml	BCR::ABL1（fusion，constitutive kinase activation）	是
fl	BCL2（只 anti-apoptotic，不促 proliferation）	否——需要第二層 mutation
mds	epigenetic + splicing + signaling mutation 累積	否——本質上是多重打擊

▸ 臨床落點 1：單一驅動 → 有乾淨的標靶藥。 HCL 有 vemurafenib，cml 有 imatinib——這不是巧合，而是同一個結構原因。反過來，mds、fl 這種多重打擊的疾病從來就沒有一顆神藥。

▸ 臨床落點 2：單一驅動 → 診斷可以很便宜。 因為 mutation 固定在同一個 amino acid 位置，VE1 immunohistochemistry 直接染就看得到，不必上完整的 NGS panel。

▸ 臨床落點 3：單一驅動 → clone 遺傳上很單純，所以 chemotherapy 打得極乾淨。 這是 HCL 最不像 leukemia 的地方——一個 cycle 的 cladribine 就能換到好幾年的 remission，也因此asymptomatic 時可以放心觀察。

▸ 臨床落點 4：沒有那個 mutation，就沒有那個靶。 HCL-variant 是 BRAF wild-type，改帶 MAP2K1（MEK1）mutation——注意 MEK 就站在 BRAF 的下一站。所以 vemurafenib 對 HCL-v 完全無效，而這也正是 MEK inhibitor 在 HCL-v 被研究的理由：同一條路徑，往下一格打。

▸ 臨床落點 5：整個「HCL-like disorders」家族（HCL-variant、SDRPL、splenic mzl）的共同點就是 BRAF negative、CD25 negative。 換句話說，BRAF 與 CD25 這兩格不只是分類用的，它們直接決定 relapse 時還有沒有標靶可用。

陷阱與考點

pancytopenia + monocytopenia + massive splenomegaly + dry tap = HCL，直到被推翻為止。
monocytopenia 在 lymphoproliferative disorder 裡幾乎專屬於 HCL——看到就要想。
Cladribine 是單一 cycle，不是無限期每週給藥。多數人數年不必再治。
合併 rituximab（同時或依 MRD 序貫）比單用 purine analogue 的 remission 更深更久。
BRAF inhibitor 的位置在 relapse／refractory，不是 first-line；HCL-variant 用它無效。
HCL-variant：BRAF wild-type、CD25 negative、約半數 MAP2K1 mutation、較 aggressive。
BTK inhibitor 也是 relapse／refractory HCL 的選項之一。
Moxetumomab pasudotox（anti-CD22 immunotoxin）→ capillary leak syndrome、HUS，要盯體液平衡。
Cladribine 後的 lymphopenia 持續數月 → PJP 與 HSV/VZV prophylaxis。
asymptomatic 且 counts 穩定 → 觀察；治療本身就是深度 immunosuppression，時機要挑。
splenectomy 在 purine analogue 時代已極少做。
用 rituximab 前查 HBV。

相關條目：mzl、cll、cml、fl、mds、lab-pancytopenia、infection-prophylaxis

來源

Falini B, Tiacci E. Hairy-Cell Leukemia. New England Journal of Medicine 2024. doi:10.1056/NEJMra2406376 ↩
Troussard X. Hairy cell leukemia (HCL) and HCL-like disorders: present, emergent treatment options and future directions. Expert Review of Hematology 2024. doi:10.1080/17474086.2024.2427660 ↩
Mendez-Hernandez A, Moturi K, Hanson V, et al. Hairy Cell Leukemia: Where Are We in 2023? Current Oncology Reports 2023. doi:10.1007/s11912-023-01419-z ↩
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology — Hairy Cell Leukemia. Updated 2025-12-09. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hcl.pdf ↩

概覽

看到就要想到

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治療

什麼時候才治

病生理

陷阱與考點

來源

Footnotes