Antiphospholipid Syndrome (APS)

概覽

看到就要想到

看到	想到
aPTT 延長 + mixing study 不校正 + thrombosis	Lupus anticoagulant
Triple positive（LA + aCL + aβ2GPI）	最高風險族群，必須用 warfarin
反覆 pregnancy loss、fetal death、preeclampsia	Obstetric APS
數日內 multiorgan microvascular thrombosis	Catastrophic APS（CAPS）
用 DOAC 後 arterial thrombosis／stroke	TRAPS / ASTRO-APS 的教訓
孤立性 IgM positive、孤立性 thrombocytopenia	2023 新 criteria 已不符合條件
Livedo reticularis、valvular vegetation	APS 的 non-thrombotic 表現

診斷

2023 ACR/EULAR classification criteria 改了什麼

Entry criterion：在 aPL 相關 clinical event 的 3 年內（舊制是 5 年）至少一次 antibody positive。

計分制：六個 clinical domain（macrovascular venous、macrovascular arterial、microvascular、obstetric、cardiac valve、hematologic）與兩個 laboratory domain（LA functional assay；IgG/IgM 的 aCL 與／或 aβ2GPI），各項 1–7 分。Clinical 與 laboratory 各需 ≥3 分才符合 classification。³

新舊 criteria 的取捨很明確

	2006 Sydney	2023 ACR/EULAR
Sensitivity	99%	84%
Specificity	86%	99%
孤立性 IgM positive	符合	不符合
孤立性 thrombocytopenia	符合	不符合
IgG vs IgM 權重	相同	IgG 權重較高

▸ 最重要的一句提醒：這是 classification criteria（給 research 用），不是 diagnostic criteria。一個 primary APS cohort 中，16.6% 原本符合 Sydney 的病人不再符合 2023 criteria，但其中四分之一在 follow-up 期間仍發生 thrombosis recurrence。⁴

所以在臨床上，邊緣個案仍應由臨床判斷決定要不要 anticoagulate，不能因為不符合 classification 就停藥。

三種 antibody 與時機陷阱

三種 antibody 都需要間隔至少 12 週的兩次 positive 才算持續。2023 criteria 依 **titer 高低（相對於第 99 百分位）**與 **isotype（IgG > IgM）**給不同權重。

Triple positive（LA + aCL + aβ2GPI 全 positive）= thrombosis 與 pregnancy morbidity 風險最高的一群，而且直接決定用藥選擇。

什麼時候不該驗 LA

LA 靠的是 clot-based functional assay，會被 anticoagulant 全面干擾：

藥	干擾方式
Heparin	依 reagent 不同，可能假性延長或縮短
Warfarin	壓低 factor II、VII、IX、X → false positive
DOAC	直接抑制 thrombin 或 FXa → false positive

理想上在開始 anticoagulation 之前驗，或停藥 washout 後再驗。Acute thrombosis 當下驗也要小心解讀（acute phase reactant 與 factor consumption 都會扭曲結果）。

無論初次是在什麼狀況下驗的，12 週後的 confirmatory testing 都不能省。

一張要蓋三個章、而且要蓋兩次的通行證

APS 的認定像通關：你需要三個印章，而且同一批印章要在間隔至少 12 週的兩個時間點各蓋一次——只蓋一次什麼都不算。

第一個章是 LA（lupus anticoagulant），也是最會騙人的一個。他的名字騙了兩次：他讓 aPTT 延長，臨床卻是 thrombosis 不是 bleeding；而且跟 lupus 沒有必然關係。他靠的是 clot-based functional assay，所以只要 anticoagulant 在場就會亂蓋——warfarin 壓低 factor II、VII、IX、X 造成 false positive，DOAC 直接抑制 thrombin 或 FXa 也造成 false positive，heparin 則依 reagent 不同可能假性延長或縮短。理想上要在開始 anticoagulation 之前蓋這個章。

另外兩個章是 aCL 與 aβ2GPI。2023 ACR/EULAR 調整了它們的音量：IgG 講話比 IgM 大聲，titer 越高（相對於第 99 百分位）分數越高；而孤立性 IgM positive、孤立性 thrombocytopenia 在新 criteria 已經不算數。

三個章全滿（triple positive） 是 thrombosis 與 pregnancy morbidity 風險最高的一群，而且直接決定用藥：在這群人身上 DOAC 是失敗的——TRAPS（rivaroxaban，thromboembolism 與 stroke 12% vs 0%）與 ASTRO-APS（apixaban，23 人中 6 人 stroke）都因此提前中止。標準答案永遠是 warfarin。

▸ 口訣：「三個章、間隔 12 週蓋兩次；anticoagulant 在場不要蓋章；三章全滿就用 warfarin，DOAC 一律駁回。」

印章	性質	記憶鉤
LA	Clot-based functional assay	aPTT 延長卻 thrombosis；anticoagulation 中驗會 false positive
aCL	Immunoassay	IgG 權重高於 IgM
aβ2GPI	Immunoassay	同上，titer 越高分數越高
Triple positive	最高風險	必用 warfarin；TRAPS／ASTRO-APS

被追問到底：這張通行證你蓋得下去嗎

先自己答，再點開。答不出來的那一格就是你真正的缺口。

1. 病人這次因 DVT 住院，驗到 LA positive。可以下 APS 的診斷嗎？ ▸ 不行。三種 antibody 都必須間隔至少 12 週兩次 positive 才算持續；而且 entry criterion 是在 aPL 相關 clinical event 的 3 年內至少一次 positive。

2. 這位病人當時已經在吃 rivaroxaban。那次 LA positive 可信嗎？ ▸ 不可信。LA 靠的是 clot-based functional assay，DOAC 直接抑制 thrombin 或 FXa 會造成 false positive；warfarin 壓低 factor II、VII、IX、X 同樣造成 false positive；heparin 則依 reagent 不同可能假性延長或縮短。理想上要在開始 anticoagulation 之前驗。

3. 承上，既然初次那一管不乾淨，12 週後的 confirmatory testing 可以省掉、改用臨床判斷嗎？ ▸ 不能。無論初次是在什麼狀況下驗的，12 週後的 confirmatory testing 都不能省。

4. Triple positive 的 thrombotic APS 病人，你開 apixaban 還是 warfarin？ ▸ warfarin。TRAPS（rivaroxaban）因 DOAC arm 12% 對 0% 的 thromboembolism 與 stroke 提前中止；ASTRO-APS（apixaban）則是 23 位使用者中 6 位 stroke 而提前中止。

5. 「DOAC 在 APS 只是 bleeding 比較多而已」——這句話對嗎？ ▸ 完全講反了。問題出在 thrombosis 不是 bleeding：合併 meta-analysis 顯示 arterial thrombosis OR 5.43、stroke OR 10.74，而 bleeding 與 VTE 反而無顯著差異。

6. 那這個訊號只出現在 triple positive 的人身上嗎？ ▸ 不是。訊號跨性別、跨 triple positive 與否、跨有無 arterial event 病史都一致。

7. LA 讓 aPTT 延長，臨床卻是 thrombosis。請講出這個悖論的機轉。 ▸ 試管裡 antibody 與 clotting reagent 競爭有限的 phospholipid surface，所以 aPTT 延長；體內 activated cell 的 phospholipid surface 多到用不完，antibody 反而去 cross-link β2GPI、活化 endothelium、platelet、monocyte 與 complement。試管裡的「anticoagulant」是假象。

8. 承上，β2GPI 平常在做什麼？為什麼說這跟 HIT 是同一種故事？ ▸ 它是辨識「異常暴露的 negatively charged membrane」的巡邏兵——apoptotic cell 翻出的 phosphatidylserine、microvesicle、activated platelet；結合表面時會打開成魚鉤狀露出 domain I，那正是致病 antibody 的 epitope。Antibody 挾持了這套 clearance 系統，把它改造成持續的 prothrombotic 訊號，和 PF4 被挾持是同一個劇本，差別只在觸發者是外來的 heparin 還是 autoimmunity。

9. 一位長期 anticoagulation 的病人，用 2023 ACR/EULAR criteria 回頭看已經不符合 classification。可以停 anticoagulation 嗎？ ▸ 不可以。2023 是給 research 用的 classification criteria，不是 diagnostic criteria。一個 primary APS cohort 中 16.6% 原本符合 Sydney 的病人不再符合新 criteria，其中四分之一在 follow-up 期間仍發生 thrombosis recurrence。邊緣個案仍由臨床判斷決定。

10. 孤立性 IgM positive，加上孤立性 thrombocytopenia，在 2023 criteria 算不算數？ ▸ 都不算。新 criteria 把 IgG 的權重拉高於 IgM，並把這兩項排除在外——代價是 sensitivity 從 99% 掉到 84%，換得 specificity 從 86% 升到 99%。

11. CAPS 病人已經上了 therapeutic-dose anticoagulation 卻持續惡化。還要加什麼？為什麼？ ▸ 加 corticosteroid 與 plasma exchange 和／或 IVIG。CAPS 的致病有一大部分是 immune activation，光靠 anticoagulation 壓不住。

12. Obstetric APS 的處置跟 thrombotic APS 一樣嗎？ ▸ 不一樣。Obstetric APS 是 low-dose aspirin 加上 prophylactic-to-intermediate dose LMWH，不是 warfarin。Hydroxychloroquine 與 statin 只是 adjunct，尤其用在合併 SLE 或 anticoagulation 足夠仍 recurrence 者，不取代 anticoagulation。

病生理

β2-glycoprotein I 本來是清道夫——antibody 把 clearance 系統改造成 prothrombotic 系統

APS 最核心的 autoantigen 不是 phospholipid 本身，而是黏在 phospholipid 上的蛋白 β2-glycoprotein I（β2GPI）。要理解這個疾病，得先問：這個蛋白平常在做什麼？

答案是 clearance。細胞 apoptosis 時會把原本藏在 cell membrane 內側的 negatively charged phospholipid（phosphatidylserine）翻到外側——這是「請把我吃掉」的訊號。同樣的 negatively charged surface 也出現在 microvesicle、activated platelet、以及某些 pathogen 上。

β2GPI 會結合這些 negatively charged surface，參與標記與 clearance。它是一個辨識「異常暴露的 negatively charged membrane」的巡邏兵。

而當它結合到表面時，會從 circular conformation 打開成魚鉤狀，露出平常藏著的 domain I——這正是致病性 antibody 辨識的 epitope。

於是整件事翻轉了：

正常	APS
β2GPI 標記 negatively charged surface → 促進 clearance	Antibody cross-link β2GPI → 活化 endothelium、platelet、monocyte 與 complement
一個 clearance 訊號	一個持續的 prothrombotic 訊號

這跟 hit 的 PF4 是同一種故事：一個負責辨識「異常表面」的蛋白，被 antibody 挾持成 prothrombotic 機制。差別只在觸發者不同——HIT 是外來的 heparin，APS 是 autoimmunity。

▸ 臨床落點 1：這解釋了 LA 的悖論。試管裡，antibody 與 clotting reagent 競爭有限的 phospholipid surface → aPTT 延長。體內，activated cell 的 phospholipid surface 多到用不完，antibody 反而去活化那些細胞 → thrombosis。「anticoagulant」是試管裡的假象。

▸ 臨床落點 2：也解釋了為什麼 complement inhibition 與 immunomodulation（hydroxychloroquine）在 APS 有角色——致病的一部分是 immune activation，不只是 coagulation。

▸ 臨床落點 3：還解釋了 CAPS 為什麼需要 corticosteroid、plasma exchange 與 IVIG——那是 immune storm，光 anticoagulation 壓不住。

治療

DOAC 在 APS 是失敗的

這是本條目最高頻的考點

試驗	設計	結果
TRAPS	Rivaroxaban vs warfarin，triple positive thrombotic APS	提前中止——DOAC arm 7 起 thromboembolism 與 stroke 事件 vs warfarin arm 0（12% vs 0%，p=0.003）
ASTRO-APS	Apixaban vs warfarin	提前中止——23 位使用 apixaban 者有 6 位 stroke，warfarin arm 0
合併 meta-analysis	DOAC vs VKA	Arterial thrombosis OR 5.43、stroke OR 10.74；bleeding 與 VTE 無顯著差異

而且這個訊號跨性別、跨 triple positive 與否、跨有無 arterial event 病史都一致。

所以標準答案永遠是：thrombotic APS 用 warfarin，不用 DOAC，尤其 triple positive 者。

依 event 類型的處置

flowchart TD
  A["確立 APS"] --> B{"Event 類型"}
  B -- "venous thrombosis" --> C["Warfarin INR 2.0-3.0"]
  B -- "arterial thrombosis 或<br>標準強度下仍 recurrence" --> D["較高強度 INR 3.0-4.0<br>屬實務差異非一致共識"]
  B -- "obstetric APS" --> E["Low-dose aspirin<br>+ prophylactic-to-intermediate dose LMWH"]
  B -- "catastrophic APS" --> F["Therapeutic-dose anticoagulation<br>+ corticosteroid<br>+ plasma exchange 和/或 IVIG"]
  A --> G["Adjunct: hydroxychloroquine 與 statin<br>尤其合併 SLE 或 refractory recurrence<br>但不取代 anticoagulation"]

Venous：warfarin，INR 2.0–3.0
Arterial 或標準強度下仍 recurrence：部分方案採 INR 3.0–4.0（TRAPS control arm 即如此），但這屬於實務差異，不是一致的 guideline 共識
CAPS：數日內 multiorgan microvascular thrombosis，mortality 高——anticoagulation + corticosteroid + plasma exchange／IVIG 併用
Obstetric APS：Low-dose aspirin + prophylactic-to-intermediate dose LMWH
Hydroxychloroquine 與 statin：adjunct 用，尤其合併 SLE 或 anticoagulation 足夠仍 recurrence 者；不取代 anticoagulation

陷阱與考點

LA 延長 aPTT 但造成 thrombosis——名字是歷史遺留。
DOAC 不用於 thrombotic APS，尤其 triple positive。
Anticoagulation 中驗 LA 會 false positive（warfarin、DOAC 都會）；理想在開始 anticoagulation 前驗。
12 週 confirmatory testing 不能省。
2023 criteria 是 research 用的 classification criteria，不符合不代表可以停藥——邊緣個案仍由臨床判斷。
孤立性 IgM positive 與孤立性 thrombocytopenia 在新 criteria 已不成立。
Bleeding vs thrombosis 的檢驗判讀見 lab-coag-screen；inherited thrombophilia 部分見 thrombophilia。

相關條目：thrombophilia、vte、anticoagulation、lab-coag-screen、ttp

來源

Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, et al. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Arthritis & Rheumatology 2023;75(10):1687–1702. doi:10.1002/art.42624 ↩
Bejjani A, Khairani CD, Assi A, et al. When Direct Oral Anticoagulants Should Not Be Standard Treatment. Journal of the American College of Cardiology 2024;83(3):444–465. doi:10.1016/j.jacc.2023.10.038 ↩
Zhao Y, Huang C, Zhou Y, et al. Performance validation of the 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria in an APS cohort. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024;22(6):1660–1674. doi:10.1016/j.jtha.2024.02.019 ↩
Zen M, Tonello M, Carta F, et al. Insights into the 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria: findings from a cohort of 205 patients with primary APS. Rheumatology 2025;64(7):4325–4330. doi:10.1093/rheumatology/keae665 ↩